Неудача препарата Реливрио от БАС выдвинула на первый план противоречивые призывы FDA

Со-генеральные директора компании Amylyx Pharmaceuticals, расположенной в Кембридже, штат Массачусетс, заявили на прошлой неделе, что добровольно прекратят продвижение препарата Реливрио, который принес более 380 миллионов долларов в прошлом году — и рассмотрите возможность вывода его с рынка. Amylyx мгновенно потеряла 80 процентов своей рыночной стоимости в 1 миллиард долларов. Эта неудача нанесла удар по сообществу людей, страдающих от БАС, неизлечимой болезни, которая убивает, постепенно лишая организм возможности двигаться, говорить и, в конечном итоге, дышать.

В этом эпизоде ​​рассказывается о мучительном выборе, с которым сталкивается Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в отношении лекарств, которые могли бы дать отчаявшимся пациентам шанс жить дольше, но не имеют убедительных доказательств двух строгих испытаний, которые обычно требуются. Агентство использовало гибкий подход в последние годы для одобрения лекарств от особенно разрушительных состояний, таких как БАС, болезнь Альцгеймера и мышечная дистрофия Дюшенна, смертельное заболевание, которое приводит к истощению мышц маленьких мальчиков.

Критики говорят, что FDA слишком сильно качнуло маятник, одобрив лекарства, несмотря на опасения по поводу их эффективности со стороны собственных сотрудников и внешних экспертов.

«Когда они снижают стандарты для одного продукта, каким бы острым он ни был необходим, он имеет тенденцию служить образцом», — сказала Диана Цукерман, президент некоммерческой организации Национального центра медицинских исследований.

«FDA признает, что существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в безопасных и эффективных методах лечения БАС, как и в случае многих разрушительных неврологических заболеваний», — говорится в заявлении агентства. «Все наши решения основаны на научных данных и исчерпывающем анализе данных в любом приложении», — говорится в сообщении, включая Relyvrio.

Каждый раз, когда FDA отклоняется от своих типичных требований по одобрению препарата, это дает компаниям и правозащитникам возможность добиваться аналогичного рассмотрения, говорят критики этой практики, хотя неясно, какой вес такие апелляции имеют для чиновников агентства.

Загар Встреча FDA В мае этого года представитель пациентов выступал за то, чтобы агентство одобрило генную терапию для лечения Дюшенна, заявив, что чиновники проявили гибкость в одобряя препарат БАС в предыдущем месяце. Препарат от БАС, произведенный компанией Biogen, не смог достичь своих целей в клинических испытаниях, но показал многообещающую способность уменьшать повреждение нервов. Независимая группа экспертов проголосовала 8-6 за одобрение терапии Дюшенна, хотя некоторые из тех, кто проголосовал за, все еще питали сомнения.

«Мы все еще находимся в области, где существует большая неопределенность», – сказал после прошлогоднего голосования Питер Маркс, директор Центра оценки и исследования биологических препаратов FDA. «Теперь мы возьмем это обратно и сделаем то, что нам приходится делать каждый день в FDA», — добавил он, — «справляться с неопределенностью».

FDA одобренный терапия Дюшенна, разработанная компанией Sarepta Therapeutics, несмотря на агентство опасения персонала над его безопасностью и эффективностью.

Трейси Соррентино, представитель Сарепты, заявила: «Мы считаем, что совокупность доказательств подтверждает вывод о том, что Элевидис» — его генная терапия — «модифицирует траекторию Дюшенна».

Эллисон Мерфи, представитель компании Biogen, заявила, что ее исследование выявило доказательства того, что ее препарат замедляет прогрессирование БАС, и привела положительное мнение в прошлом месяце от комитета регулятора лекарственных средств Европейского Союза.

Калеб Александер, терапевт Университета Джонса Хопкинса, который в 2022 году входил в состав консультативной группы FDA по Реливрио, вспомнил защитников воспитание одобрение агентством препарата от болезни Альцгеймера, Адухельма, годом ранее, несмотря на группу экспертов отвергая это. «Люди прямо говорили: «Вы продемонстрировали огромную гибкость регулирования с [Aduhelm], как и должно быть. Поступайте правильно», — сказал Александр, проголосовавший против одобрения Реливрио.

«FDA во многом прав», — добавил Александр. Тем не менее, он сказал: «Я думаю, что существует реальный риск того, что снисходительность, проявленная к одному продукту, усиливает снисходительность к другому продукту, и со временем стандарты доказательности постепенно ослабляются».

Клее и Коэн, со своей стороны, заявили, что встречали многих людей с диагнозом БАС в возрасте 30 лет и маленьких детей, утверждая, что отказ от лечения, которое могло бы дать им больше времени, был бы неправильным.

«В десяти случаях из 10 это был правильный путь», — сказал Коэн в интервью в понедельник. «Иногда наука работает не совсем так, как вы надеетесь».

Ice Bucket Challenge получил одобрение FDA

Коэн, 32 года, и Кли, 33 года, были студентами Университета Брауна, когда им пришла в голову идея борьбы со смертью клеток мозга. В конце концов они нацелился на БАСсмертельный диагноз, который ставят примерно 6000 пациентам в год в Соединенных Штатах.

Дуэт торопился найти наставников, заручившись поддержкой таких связей, как парень из колледжа матери Клее, чтобы познакомить их с выдающимся профессором, вспоминали они в январском интервью. У них были унизительные моменты, например, когда один из потенциальных спонсоров понял, что их офис в Кембридже находится в жилом районе, и спросил: «Вы в квартире?» Они были.

Клее и Коэн получили импульс от вируса феномен социальных сетей в 2014 году люди обливали себя или других ледяной водой и снимали это на видео, чтобы собрать деньги на лечение БАС. Ассоциация БАС предоставила им грант из доходов от этой кампании.

«Испытание Ice Bucket Challenge — во многом причина того, что мы здесь», — заявил Клее в январе.

Их исследование комнаты в общежитии переросло в растворимый порошок Целью проекта было защитить нейроны людей с БАС путем снижения клеточного стресса и дисфункции. Клиническое исследование с участием 137 участников показало, что у тех, кто получал препарат, скорость снижения активности, такой как ходьба и разговор, была на 25 процентов медленнее, по сравнению с группой плацебо, в течение 24 недель, согласно данным клинического исследования, в котором приняли участие 137 участников. бумага в Медицинском журнале Новой Англии. Последующий анализ данных показал, что участники, принимавшие препарат, жили в среднем примерно на 10 месяцев дольше, чем контрольная группа.

В большинстве случаев испытание Amylyx не удовлетворило FDA. Агенство обычно требует убедительные данные двух клинических испытаний с сотнями участников позволяют рассмотреть возможность одобрения препарата. Но его рекомендации также допускают, что в некоторых случаях одного испытания может быть достаточно, чтобы доказать эффективность препарата.

Чтобы сделать такой вывод, агентство взвешивает «убедительность» исследования и «серьезность заболевания» — особенно когда нет хороших методов лечения. В то время FDA одобрило только два других препарата для лечения БАС и в обоих случаях проявило определенную гибкость.

В марте 2022 года комитет сторонних экспертов, консультирующих FDA, проголосовал 6 против 4 за то, что у Amylyx нет доказательств эффективности ее препарата. Сотрудники агентства также обнаружили, что положительный результат исследования «не был исключительно убедительным», и выразили другие опасения по поводу анализа компании.

Но за пределами проверки со стороны регулирующих органов пациенты и защитники БАС оказывали давление на FDA, чтобы оно действовало быстрее и использовало свое усмотрение для одобрения большего количества методов лечения — даже если это означало принятие риска для безопасности ради потенциально скромной выгоды. FDA предприняло необычный шаг, проведя второе заседание консультативного комитета в сентябре 2022 года для рассмотрения дополнительных данных от Amylyx, что дало эмоционально грубые показания.

Брайану Уоллаху, сотруднику Белого дома Обамы, поставили диагноз БАС в тот же день, когда он и его жена привезли домой из больницы свою вторую дочь. Он обратился к комитету своим, едва разборчивым голосом, прежде чем его друг начал читать его заявление.

«Я 41-летний отец 5- и 7-летних девочек», — прочитал друг. «Вместо того, чтобы думать, что вы меня защищаете, я хочу, чтобы вы рекомендовали мне одобрение, чтобы у меня был шанс выжить».

Проверка сотрудников FDA поставила под сомнение эффективность препарата. Но на этот раз консультативный комитет проголосовал за – 7–2.

Amylyx запустила более крупный, долгосрочное испытание. Но FDA не дождалось результатов. одобряя Реливрио осенью 2022 года.

«Им все еще нужно решение»

От Amylyx не требовалось продолжать более масштабное испытание, но оно это сделало.

«Если вы верите в лекарство, вам не следует нервничать, изучая его», — сказал Коэн в январском интервью.

Когда результаты пришли менее чем через два месяца и показали, что выгода даже не так надежна, как при подбрасывании монеты. Эта новость ошеломила основателей Amylyx, некоторых аналитиков Уолл-стрит и сторонников БАС.

«Невозможно переоценить, насколько болезненны эти выводы для людей с БАС, которые ищут надежду и варианты», — сказала Андреа Гудман, генеральный директор I AM ALS, правозащитной группы, основанной Уоллахом и его женой. В своем заявлении Уоллах добавил: «Мы благодарны Amylyx за прозрачность».

Шери Страл, президент сети ALS, назвала неудачу Реливрио «серьезной неудачей», но сказала, что «каждая неудача помогает нам лучше сосредоточиться на том, что действительно может сработать». Она добавила: «Даже в такие моменты есть повод для надежды».

Умер Раффат, аналитик Evercore ISI, оказал давление на Коэна и Кли во время телефонного разговора после того, как Amylyx раскрыла результаты Relyvrio. «Вы на 1000 процентов уверены», — спросил он, — что ни одна группа участников испытания не показала результата, заслуживающего дальнейшего наблюдения?

«Результаты выручки очевидны», — ответил Клее, согласно стенограмме, составленной S&P Global Market Intelligence.

Стоимость акций Кли и Коэна в компании упала примерно до 10 миллионов долларов с более чем 50 миллионов долларов, но они заявили, что по-прежнему сосредоточены на сообществе БАС.

«Как бы тяжело это ни было для нас, я даже не могу себе представить, каково это человеку с БАС и его семье читать новости», — сказал Клее.

Amylyx разрабатывает другие лекарства от АС. «Возможно, Реливрио в конечном итоге не станет решением для людей, живущих с БАС», — сказал Коэн. «Им все еще нужно решение».