Низкий уровень серотонина наблюдается при затяжном COVID и других вирусных инфекциях

В недавнем исследовании, опубликованном в Клетка, Исследователи идентифицируют патофизиологический механизм, связывающий снижение уровня серотонина с многогранной этиологией пост-острых последствий коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) (PASC).

Изучать: Снижение серотонина при пост-острых последствиях вирусной инфекции. Изображение предоставлено: Виталий Водолазский / Shutterstock.com

Фон

Поствирусные синдромы, включая «длинный COVID» или PASC, сохраняются долгое время после первоначального заболевания и часто связаны с такими симптомами, как усталость, когнитивные нарушения и дефицит серотонина. Точные молекулярные причины этих состояний остаются неуловимыми; однако некоторые предложенные теории включают нерешенные вирусные резервуары, хроническое воспаление, аутоантитела, повреждение тканей в результате затяжных противовирусных реакций, проблемы с тромбоцитами и дисфункцию вегетативной системы.

Дальнейшие исследования имеют решающее значение для определения того, действуют ли наблюдаемые механизмы снижения серотонина коллективно или у конкретных групп пациентов. Эта информация улучшит нынешнее понимание поствирусных синдромов, особенно длительного COVID, и поможет разработать целевые терапевтические подходы.

Об исследовании

Поддерживаемые в одинаковых условиях мыши одинакового пола в возрасте от 5 до 12 недель подверглись нескольким экспериментам, включая поведенческие тесты и анализ мозга.

Один эксперимент был посвящен метаболизму триптофана, в ходе которого мыши натощак получали меченый L-триптофан. Все образцы, полученные от этих мышей, анализировали с помощью процесса газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС). Мышей также подвергали различным обработкам, включая 5-гидрокситриптофан (5-HTP) и флуоксетин.

Также была проанализирована плазма острых и выздоровевших пациентов с COVID-19 и PASC. Образцы тканей и стула были обработаны для выделения рибонуклеиновой кислоты (РНК) и количественного определения вируса.

Передовые методы, включая сортировку клеток, активируемую флуоресценцией (FACS), и визуализацию нейронов, использовались наряду с подробными иммунофлуоресцентными исследованиями. Метаболомные подходы также использовались для оценки уровней аминокислот.

Результаты исследования

При анализе симптомов у 1540 пациентов с использованием расширенного анализа данных было выявлено восемь подтипов PASC. Целевые метаболомические исследования выявили различные профили метаболитов у пациентов с длительным течением COVID по сравнению с теми, кто выздоравливал без сохраняющихся симптомов.

Истощение серотонина наблюдалось у пациентов с острым и длительным течением COVID, что может быть использовано в качестве биомаркера будущих долгосрочных симптомов. Снижение серотонина наблюдалось также после выздоровления от других вирусных инфекций.

У мышей коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) и другие вирусы привели к снижению уровня серотонина, который поддерживался при продолжающемся присутствии вируса. Фактически, эти низкие уровни серотонина сохранялись, когда мыши подвергались воздействию синтетического соединения для репликации вируса полиинозиновая:полицитидиловая кислота (поли(I:C)), что указывает на то, что стойкое воспаление, вероятно, является ключевым фактором, способствующим таким низким уровням серотонина.

Снижение уровня серотонина было связано с усилением передачи сигналов интерферона I типа (IFN), которое часто присутствует во время вирусных ответов. Блокирование этого пути или специфических компонентов, чувствительных к вирусной РНК, предотвращало снижение серотонина, тем самым подтверждая центральную роль этого иммунного ответа.

Примечательно, что снижение уровня триптофана в плазме наблюдалось как у пациентов с COVID-19, так и у мышей. Производное триптофана кинуренин было исключено из роли медиатора из-за его преходящего характера в острых фазах.

Это побудило исследователей изучить поглощение аминокислот в кишечнике, причем поли(I:C) значительно модифицирует экспрессию кишечных генов, связанных с метаболизмом питательных веществ и абсорбцией аминокислот, а не с синтезом серотонина. Таким образом, нарушение транспорта аминокислот, вероятно, является ключевым фактором снижения серотонина во время вирусного воспаления.

Дальнейшие исследования на мышах и органоидах кишечника показали, что поли(I:C) влияет на важные гены поглощения триптофана; однако эта активность ингибировалась делецией toll-подобного рецептора 3 (TLR3). Ядерный фактор, энхансер легкой цепи каппа активированных В-клеток (NF-κB), фактор транскрипции, рецептор интерферона, а также преобразователь сигнала и активатор транскрипции 1 (STAT1) сыграли решающую роль в этих транскрипционных изменениях. Анализ поствирусной инфекции выявил последовательное снижение экспрессии генов и РНК SARS-CoV-2 в желудочно-кишечном тракте, что подтверждает существующие данные, связывающие остатки вируса с длительными симптомами.

При изучении более широких последствий нарушения поглощения аминокислот во время вирусного воспаления у мышей, получавших поли(I:C), наблюдалось снижение уровней аминокислот в плазме и изменение всасывания триптофана, аналогично субъектам с дефицитом ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). Однако добавки с триптофаном повышают уровень серотонина во время вирусного воспаления, тем самым подтверждая, что они нарушают поглощение триптофана в кишечнике и приводят к снижению системного уровня серотонина.

Также было обнаружено, что вирусное воспаление влияет на хранение/функцию серотонина. Более конкретно, лечение вирусом острого везикулярного стоматита (VSV), вирусом хронического лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) и поли(I:C) снижало количество тромбоцитов и циркулирующий серотонин, оба из которых были связаны с передачей сигналов TLR3-IFN-STAT1. Увеличение количества мегакариоцитов, повышенная активация/агрегация тромбоцитов и усиленный обмен серотонина, опосредованный моноаминоксидазой (МАО), также наблюдались во время вирусного воспаления, несмотря на использование ингибиторов деградации серотонина.

Была также оценена роль нарушения серотонина в когнитивных нарушениях, наблюдаемых при PASC, поскольку периферический серотонин играет решающую роль в когнитивных функциях через сенсорные нейроны, особенно блуждающий нерв. Нормализация уровня серотонина или стимуляция сенсорных нейронов восстанавливали когнитивные функции, тем самым иллюстрируя сложную связь между мозгом и телом после вирусных заболеваний.