Новое понимание механизмов, лежащих в основе прогрессирования болезни Гентингтона

Новое исследование, проведенное командой медицинского факультета Университета Оттавы, дает убедительное представление о механизмах, лежащих в основе прогрессирования болезни Хантингтона, на модели животных. Результаты могут привести к лучшему пониманию мучительных неврологических заболеваний у людей и помочь проложить путь к жизнеспособным лекарственным препаратам и подходам к лечению.

Это потенциально очень важно, потому что в настоящее время нет лекарств, замедляющих или останавливающих прогрессирование генетического заболевания головного мозга, которое встречается примерно у 1 из каждых 10 000 человек. Болезнь Гентингтона (БХ) постепенно разрушает нейроны в областях головного мозга, постепенно разрушая разум пациента и вызывая непроизвольные движения, пока больные не могут ходить, общаться или даже глотать. Он может передаваться от родителей к детям, обычно проявляясь в среднем возрасте.

Исследование, опубликованное сегодня в номере журнала от 7 июня. Журнал неврологиифокусируется на транспортном белке, называемом VGLUT3. В мозгу этот крошечный белок упаковывает глутамат в везикулы для высвобождения из нейронов. Глутамат является возбуждающим нейротрансмиттером, который участвует в самых сложных цепях мозга. Чтобы ваш мозг функционировал должным образом, необходим баланс глутамата; слишком многое из этого связано с болезнью Гентингтона и другими неврологическими заболеваниями.

За прошедшие годы исследователи под руководством доктора Стивена Фергюсона обнаружили, что VGLUT3 играет удивительно важную роль в модулировании развития болезни Хантингтона в мышиной модели золотого стандарта. Они скрестили так называемых «нокаутных» мышей, у которых отсутствует транспортный белок, с мутантными мышами «хантингтина», чтобы провести сравнения и выявить модели редкого заболевания на животных как у самцов, так и у самок мышей.

У людей с диагнозом болезнь Хантингтона накапливается специфическая мутированная форма белка «хантингтина». Этот каркасный белок обнаружен в клетках по всему телу, но генетический дефект, вызывающий мутантную версию, по-видимому, влияет только на мозг. Мутант вызывает гибель клеток.

Результаты, показывающие способность белка-транспортера VGLUT3 модифицировать заболевание, были «весьма замечательными», говорит доктор Фергюсон, видный профессор кафедры клеточной и молекулярной медицины медицинского факультета Оттавы и почетный исследователь нейродегенерации.

Мы наблюдали полное прекращение прогрессирования болезни Гентингтона у мутантных мышей хантингтина, лишенных VGLUT3. В возрасте от 6 до 15 месяцев нокаутные мыши по поведению были неотличимы от мышей дикого типа, в то время как у мышей Хантингтона со временем все больше и больше нарушались различные двигательные и когнитивные задачи, которые мы тестировали».

Доктор Стивен Фергюсон, выдающийся профессор кафедры клеточной и молекулярной медицины медицинского факультета Оттавы и почетный исследователь кафедры нейродегенерации.

Единственным аспектом прогрессирования симптомов, который не демонстрировал реверсию в мышиной модели, было тревожное поведение. Но это тоже может оказаться важным, потому что белок-транспортер, который, как было показано, регулирует такие состояния, как расстройства пищевого поведения и наркомания, вероятно, также участвует в тревоге и депрессии.

Один из рецензентов статьи охарактеризовал общие результаты как «существенный вклад», который «должен представлять широкий интерес для исследователей HD, а также для тех, кто изучает роль VGLUT3 в познании и управлении моторикой».

Тщательное исследование под руководством Оттавы также было выбрано для освещения в специальном разделе журнала. Журнал неврологиирецензируемый журнал, в котором публикуются статьи по целому ряду тем, представляющих интерес для тех, кто работает с нервной системой.

Первым автором публикации является доктор Карим Ибрагим, сотрудник лаборатории доктора Фергюсона, недавно получивший докторскую степень в Оттаве. В последние годы он методично провел ряд поведенческих экспериментов для получения данных исследования. Это включало тесты с вращающимся стержнем — один из классических тестов двигательных навыков у мышей — и тест с горизонтальной лестницей, который ясно выявил некоторые нарушения в модели мышей Хантингтона, когда животные пытались пройти по ней.

Усилия по разработке мишеней для лекарств и подходов к лечению БХ должны учитывать, что белок «хантингтин» широко экспрессируется в организме.

«Вы действительно не хотите сбивать копию гена гентингтина дикого типа, если можете избежать этого, потому что белок хантингтина абсолютно необходим. Вам лучше найти способ обмануть мозг, чтобы он использовал свои схемы немного по-другому. чтобы вы могли восстановить координацию движений», — говорит доктор Фергюсон.

В конечном счете, это цель его лаборатории и ее сотрудников в их усилиях по борьбе с болезнью Гентингтона. Они работают над набором инструментов для фармакологического подавления белка VGLUT3 и изучают способы потенциального изменения высвобождения глутамата в определенных подмножествах нейронов.

«Мы показали, что если вы блокируете высвобождение глутамата посредством активации пресинаптических рецепторов, вы можете добиться облегчения болезни Гентингтона. Так что может случиться так, что в конечном итоге для эффективного лечения болезни потребуются два или три разных препарата», — он говорит.

В этом исследовании с лабораторией доктора Фергюсона сотрудничал доктор Салех Эль Местикави, профессор кафедры физико-математических наук Университета Макгилла. Психиатрия и исследователь Исследовательского центра Дугласа в Монреале.

Финансирование исследовательской работы было предоставлено Хантингтонским обществом Канады и Канадскими институтами исследований в области здравоохранения (CIHR).