В исследовании, опубликованном в журнале Природный метаболизм, Исследователи лечили мышей-самцов на диете с высоким содержанием жиров (HFD) ингибитором митохондриальной транскрипции (IMT). Они обнаружили, что это сместило метаболизм мышей в сторону окисления жирных кислот, что привело к потере веса, обращению вспять гепатостеатоза и улучшению толерантности к глюкозе. Кроме того, они наблюдали снижение способности окислительного фосфорилирования (OXPHOS) и усиление окисления жирных кислот в печени, что указывает на перестройку митохондриального метаболизма, вызванную снижением экспрессии митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (мтДНК).
Исследование: Ингибирование транскрипции мтДНК млекопитающих парадоксальным образом обращает вспять вызванный диетой гепатостеатоз и ожирение. Изображение предоставлено: nobeastsofierce / Shutterstock
Фон
В 1930-х годах попытки нацелиться на митохондрии для лечения ожирения с помощью динитрофенола (DNP) оказались многообещающими, но были затруднены серьезными побочными эффектами. Метформин, мягкий ингибитор комплекса I, используемый для ингибирования OXPHOS, эффективен против диабета и рака. Учитывая потенциальную связь между метаболическими преимуществами и противораковыми свойствами препаратов, нацеленных на митохондрии, исследователи исследовали, может ли ингибитор митохондриальной транскрипции (ИМТ), который, как известно, препятствует метаболизму опухоли, оказывать благоприятное метаболическое воздействие. Лечение IMT в линиях опухолевых клеток разрушает OXPHOS, что приводит к метаболическому голоданию и гибели клеток. Несмотря на радикальное воздействие на раковые клетки, лечение ИМТ у целых животных переносилось хорошо. Таким образом, исследователи в настоящем исследовании стремились выяснить, может ли введение IMT животным с целью умеренного снижения их способности OXPHOS привести к положительным метаболическим эффектам как у здоровых, так и у мышей с метаболическими нарушениями.
Об исследовании
Самцов мышей C57BL/6N разделяли на группы корма или HFD на восемь недель, затем разделяли на 4-недельное лечение IMT или носителем. За мышами наблюдали с помощью Комплексной системы мониторинга лабораторных животных (CLAMS) в течение пяти дней. Анализировали содержание липидов в фекалиях, содержание энергии и коэффициент дыхательного обмена (RER). Были измерены уровни глюкозы в крови и сывороточного инсулина, а также проведены внутрибрюшинные тесты на толерантность к глюкозе (ipGTT). Анализы глюкозо-стимулированной секреции инсулина (GSIS) проводили с использованием изолированных островков поджелудочной железы.
Гистологию печени оценивали для выявления гепатостеатоза и измеряли содержание липидов в печени. Липидомический анализ проводился для оценки липидного профиля, а активность аминотрансфераз в сыворотке и уровни альбумина измерялись для оценки функции печени. Количественную протеомику без меток использовали для идентификации дифференциально экспрессируемых белков в ткани печени и митохондриях.
Результаты и обсуждение
«Четыре недели лечения привели к неожиданному увеличению метаболизма жиров, что привело к резкой потере веса, уменьшению накопления жира в печени и восстановлению толерантности к глюкозе». – Таолинь Юань (постдокторант-исследователь)
Лечение IMT у мышей, получавших HFD, быстро снизило массу тела примерно на 7 г через четыре недели, в первую очередь за счет уменьшения жировой массы, не влияя на мышечную массу. Гистологический анализ показал уменьшение размера адипоцитов в белой жировой ткани. Лечение ИМТ не влияло на потребление пищи, физическую активность или содержание липидов в фекалиях. Не наблюдалось существенных изменений в общем содержании энергии в кале, что позволяет предположить, что потеря веса, вызванная ИМТ, не связана с мальабсорбцией.
Лечение IMT увеличивало потребление кислорода у мышей на HFD, что свидетельствует об усилении метаболизма. Однако анализ не выявил явной связи этого эффекта с увеличением затрат энергии. Вместо этого лечение ИМТ снизило RER, что указывает на усиление метаболизма жиров. Эти данные свидетельствуют о том, что ИМТ обращает вспять ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, путем стимулирования метаболизма жиров на уровне организма.
У мышей, получавших HFD, наблюдался нормальный уровень глюкозы в крови натощак, но повышенный уровень инсулина в сыворотке натощак, что указывает на резистентность к инсулину. Лечение ИМТ улучшало гомеостаз глюкозы за счет снижения уровня глюкозы в крови натощак и уровня инсулина в сыворотке и нормализации ответов ipGTT. ИМТ снижал уровень циркулирующего инсулина, не влияя на секрецию или биосинтез инсулина в изолированных островках поджелудочной железы. Усиление гомеостаза глюкозы у мышей, получавших IMT и получавших HFD, вероятно, было результатом повышенной чувствительности к инсулину.
Лечение IMT значительно уменьшало гепатостеатоз у мышей, получавших HFD, что сопровождалось снижением содержания липидов в печени и веса. В печени наблюдалось обращение вспять накопления диглицеридов и триглицеридов. Функция печени улучшилась со снижением активности аминотрансфераз сыворотки. Уровень сывороточного альбумина оставался нормальным. Эти результаты показывают, что ИМТ эффективно обращает вспять вызванный диетой гепатостеатоз и нормализует функцию печени.
Лечение ИМТ значительно снижало транскрипты, кодируемые мтДНК, и уровни мтДНК в печени мышей, вероятно, из-за нарушения образования праймера рибонуклеиновой кислоты (РНК), необходимого для репликации мтДНК. Он умеренно снижал уровни мтДНК в придаточной белой жировой ткани (eWAT), но не оказывал существенного влияния на скелетные мышцы, сердце или бурую жировую ткань (BAT). Концентрации ИМТ были значительно выше в плазме и печени по сравнению с другими тканями, что указывает на преимущественное накопление в печени. Такое асимметричное распределение в тканях объясняет выраженное ингибирующее действие ИМТ на транскрипцию мтДНК в печени.
Лечение ИМТ значительно изменило примерно 15–20% из 4408 белков, идентифицированных в протеоме ткани печени, в основном митохондриальных белков. Лечение ИМТ значительно изменяло уровни субъединиц OXPHOS и активность ферментов дыхательной цепи, в частности снижая активность комплексов I, I/III и IV при сохранении активности комплексов II и II/III. Было обнаружено, что ИМТ меняет метаболизм печени, способствуя расщеплению жирных кислот, что приводит к потенциальному обращению вспять ожирения.
Заключение
«Приятно, что мы определили новую потенциальную стратегию лечения распространенных заболеваний, таких как ожирение и диабет 2 типа». – Профессор Нильс-Йоран Ларссон (главный исследователь).
В заключение, исследование предоставляет убедительные доказательства того, что лечение IMT усиливает окисление жирных кислот в печени мышей, получавших HFD. Метаболические изменения, возникающие в результате снижения экспрессии мтДНК в печени, предлагают потенциальную стратегию лекарственной терапии, направленной на ожирение и связанные с ним патологии. Для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие исследования с использованием меченных изотопами субстратов в изолированных клетках печени или целых животных.
2024-05-02 03:11:00
1714623242
#Новый #кандидат #на #лекарство #обращает #вспять #ожирение #мышей #изменяя #метаболизм #печени
