Новый препарат может остановить болезнь Альцгеймера до того, как начнется потеря памяти

В новом исследовании ученые Северо-Запада выявили ранее неизвестный высокотоксичный подвид бета-олигомеров амилоида – токсичные кластеры пептидов – которые, по-видимому, вызывают некоторые из самых ранних изменений в мозге, включая дисфункцию нейронов, воспаление и активацию иммунных клеток.

Экспериментальный препарат, низкомолекулярное соединение под названием NU-9, уменьшил этот токсичный подтип бета-олигомеров амилоида и резко уменьшил ущерб, который он вызывает на мышиной модели болезни Альцгеймера. Устранив эти изменения в начале болезни Альцгеймера, исследователи надеются, что NU-9 потенциально сможет предотвратить или значительно задержать каскад токсических событий, которые в конечном итоге разрушают нейроны.

Полученные данные указывают на потенциальную новую стратегию борьбы с заболеванием на самых ранних стадиях — до того, как начнутся когнитивные нарушения и другие изнурительные симптомы.

Исследование будет опубликовано 18 декабря в журнале «Альцгеймер и деменция: журнал Ассоциации Альцгеймера».

«Болезнь Альцгеймера начинается за десятилетия до появления ее симптомов, причем ранние события, такие как токсичные бета-олигомеры амилоида, накапливаются внутри нейронов и глиальных клеток, становятся реактивными задолго до того, как становится очевидной потеря памяти», — сказал Дэниел Кранц из Northwestern, первый автор исследования. «К моменту появления симптомов основная патология уже запущена. Вероятно, это основная причина неудачи многих клинических испытаний. Они начинаются слишком поздно. В нашем исследовании мы вводили NU-9 до появления симптомов, моделируя это раннее, предсимптоматическое окно».

Кранц – недавний доктор философии. окончил программу междисциплинарных биологических наук (IBiS) в Вайнбергском колледже искусств и наук Северо-Западного университета, где его консультирует автор-корреспондент Уильям Кляйн. Эксперт по болезни Альцгеймера, Кляйн является профессором нейробиологии в Вайнберге и соучредителем компании Acumen Pharmaceuticals, которая разработала терапевтическое моноклональное антитело, которое в настоящее время проходит клинические испытания и нацелено на подтип бета-олигомеров амилоида, выявленный в исследовании. Ричард Сильверман, ключевой соавтор исследования, изобрел NU-9. Сильверман, который ранее изобрел прегабалин (Лирика) для лечения фибромиалгии, нервных болей и эпилепсии, является профессором Патрика Г. Райана / Аона на химическом факультете Вайнберга и основателем Akava Therapeutics, начинающей компании, коммерциализирующей NU-9 (теперь называемой AKV9).

Обещание НУ-9

Задуманный около 15 лет назад, NU-9 появился в результате многолетних усилий Сильвермана по открытию низкомолекулярного соединения, которое могло бы предотвратить накопление токсичных белковых агрегатов при нейродегенеративных заболеваниях. К 2021 году NU-9 продемонстрировал эффективность на животных моделях бокового амиотрофического склероза (БАС), очищая токсичные белки SOD1 и TDP-43 и восстанавливая здоровье верхних мотонейронов. В 2024 году он получил разрешение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США начать клинические испытания БАС на людях.

Ранее в этом году Сильверман, Кляйн и Кранц продемонстрировали, что NU-9 также может эффективно лечить болезнь Альцгеймера. В предыдущем исследовании NU-9 показал, что он может очищать токсичные олигомеры бета-амилоида в выращенных в лаборатории клетках мозга из гиппокампа, области, имеющей решающее значение для обучения и памяти.

«И при БАС, и при болезни Альцгеймера клетки страдают от накопления токсичного белка», — сказал Кляйн. «У клеток есть механизм избавления от этих белков, но он повреждается при дегенеративных заболеваниях, таких как БАС и болезнь Альцгеймера. NU-9 спасает путь, который спасает клетку».

Раннее вмешательство

Для дальнейшего изучения потенциала препарата в лечении болезни Альцгеймера команда хотела оценить его эффективность в предотвращении самых ранних повреждений. В новом исследовании исследователи вводили NU-9 на предсимптомную модель болезни Альцгеймера на мышах. Мыши получали ежедневную пероральную дозу в течение 60 дней.

Результаты были поразительными. NU-9 значительно снижает ранний реактивный астроглиоз — воспалительную реакцию, которая обычно начинается задолго до появления симптомов. Количество токсичных бета-олигомеров амилоида, связанных с астроцитами (звездчатыми клетками мозга, которые защищают нейроны и контролируют воспаление), также резко упало. А аномальная форма белка TDP-43 — признака нейродегенеративных заболеваний, связанного с когнитивными нарушениями — резко снизилась.

«Эти результаты ошеломляют», — сказал Кляйн. «NU-9 оказал выдающееся влияние на реактивный астроглиоз, который является сутью нейровоспаления и связан с ранней стадией заболевания».

Улучшения охватили несколько областей мозга, что указывает на то, что NU-9 оказывает противовоспалительное действие на весь мозг.

Скрытый виновник

Исследуя влияние NU-9 на предсимптомную модель мыши, исследовательская группа обнаружила неожиданного виновника. На протяжении десятилетий ученые считали олигомеры бета-амилоида более токсичными, чем более крупные фибриллы бета-амилоида, образующие бляшки, которые появляются позже при болезни Альцгеймера. Но не все олигомеры бета-амилоида одинаковы. Ученые Северо-Запада обнаружили один уникально проблематичный подтип.

«Мы определили особый подтип бета-олигомера амилоида, который появляется внутри нейронов и на близлежащих реактивных астроцитах на очень ранних стадиях заболевания», — сказал Кранц. «Он потенциально действует как возбудитель ранней патологии Альцгеймера».

Называется ACU193⁺ Ученые обнаружили, что поскольку он обнаруживается антителом ACU193, этот подтип проявляется на ранних стадиях внутри стрессированных нейронов. Затем эти олигомеры, по-видимому, мигрируют на поверхность близлежащих астроцитов. Когда ACU193⁺ олигомеры прикрепляются к астроцитам, они могут вызвать каскад воспалений, которые распространяются по всему мозгу задолго до того, как начнется потеря памяти.

Потенциальная профилактика

NU-9 нацелился на этот подтип и значительно сократил его, что позволяет предположить, что препарат может быть особенно ценным на самых ранних стадиях болезни Альцгеймера, когда вмешательство наиболее эффективно. Уменьшая этот подтип, NU-9 потенциально может предотвратить активацию астроцитов.

Хотя астроциты служат в качестве передовых ответчиков мозга, они становятся разрушительными, когда их переводят в реактивное состояние. Такое деструктивное поведение повреждает синапсы, высвобождает воспалительные молекулы и ускоряет нейродегенерацию. Остановка этого процесса может быть одним из самых эффективных способов замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера.

Кранц и Сильверман сравнили эту стратегию с подходами раннего вмешательства для предотвращения рака и болезней сердца.

«Большинство людей привыкли контролировать уровень холестерина», — сказал Сильверман. «Если у вас высокий уровень холестерина, это не означает, что у вас скоро случится сердечный приступ. Но пришло время принимать лекарства для снижения уровня холестерина, чтобы предотвратить сердечный приступ в будущем. NU-9 может играть аналогичную роль. Если у кого-то есть биомаркер, сигнализирующий о болезни Альцгеймера, тогда он может начать принимать NU-9 до появления симптомов».

«В разработке находится пара ранних диагностических тестов крови на болезнь Альцгеймера», — добавил Кляйн. «Целью является обещание улучшить раннюю диагностику в сочетании с лекарством, которое могло бы остановить развитие болезни».

В настоящее время команда тестирует NU-9 на дополнительных моделях болезни Альцгеймера, включая модель на животных с поздним началом заболевания, которая лучше отражает типичное старение человека. Исследователи также планируют наблюдать за животными в течение более длительного периода времени, чтобы определить, развиваются ли симптомы у пролеченных животных, и планируют изучить, как раннее вмешательство с помощью NU-9 влияет на память и здоровье нейронов с течением времени.

Исследование «Идентификация подтипа бета-олигомера глии-ассоциированного амилоида и спасение от реактивного астроглиоза с помощью ингибитора NU-9» было поддержано Национальным институтом здравоохранения (грант AG061708).