Обзор подчеркивает прогресс и проблемы с CRS в иммунотерапии рака

Хотя иммунотерапия стала мощной силой в борьбе с раком, она также может привести к серьезным побочным эффектам, таким как синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). В обзоре, опубликованном в Границы в иммунологиисоответствующий автор Дип Шах, магистр наук, доктор философии, из лаборатории Джексона в Калифорнии, и его коллеги обрисовали в общих чертах патофизиологию CRS и обсудили последние исследования стратегий смягчения последствий.

Авторы начали с объяснения истории CRS, явления, которое возникает, когда иммунная система быстро высвобождает большое количество цитокинов. По их словам, первый случай CRS в научной литературе произошел в начале 1990-х годов в связи с анти-Т-клеточным антителом муромонаб-CD3 (OKT3), которое использовалось в качестве иммунодепрессанта для пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Однако за последние 3 десятилетия СВК наблюдался у пациентов с такими разнообразными заболеваниями, как грипп, коронавирусная болезнь 2019 года и реакция «трансплантат против хозяина». По их словам, CRS также был связан с таргетной иммунотерапией, такой как ингибиторы иммунных контрольных точек, биспецифические активаторы Т-клеток и Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR).

Шах и его коллеги сказали, что существуют различия в CRS в зависимости от причины; «Цитокины, запускаемые вирусной инфекцией, отличаются от тех, которые высвобождаются во время иммунотерапии рака. Однако симптомы СВК при разных заболеваниях имеют общие черты и обычно приводят к повреждению органов/систем и дисфункции легких, печени или почек», — сказали они. могут быть фатальными, добавили они.

Затем авторы подробно описали исследования, связанные с CRS в иммунотерапии рака. Например, в ряде исследований изучались факторы, связанные с тяжестью CRS у пациентов, получавших CAR T-клетки. Они отметили, что в одном исследовании было обнаружено, что пациенты с меньшим опухолевым бременем, как правило, имеют менее тяжелые случаи СВК.

«Помимо этого испытания, в нескольких других исследованиях оценивались факторы/биомаркеры, связанные с возникновением тяжелого СВК, в том числе опухолевая масса до лечения, доза CAR Т-клеток, соотношение CD4/CD8 CAR-T-клеток, пик CAR-T-клеток in vivo. расширение и измерение уровней цитокинов в сыворотке в определенные моменты времени после инфузии CAR T», — написали они.

По словам Шах и его коллег, CRS менее распространен среди биспецифических Т-клеток.

«Из-за короткого периода полураспада лечение биспецифическим активатором Т-клеток может быть прекращено, если это необходимо без серьезных последствий», — сказали они.

Исследователи заявили, что, как и в случае с CAR Т-клетками, опухолевая нагрузка и начальная доза терапии были связаны с риском CRS у пациентов, получающих биспецифические активаторы Т-клеток.

Авторы говорят, что управление CRS с годами улучшилось. Они сказали, что использование тоцилизумаба и кортикостероидов может помочь снизить риск, хотя они сказали, что необходимы дополнительные вмешательства. Кроме того, они предположили, что скрининг профилей цитокинов пациентов также может помочь снизить риск, помогая врачам лучше понять риск развития тяжелого СВК у каждого отдельного пациента.

Шах и его коллеги заявили, что были разработаны новые классы Т-клеток CAR и биспецифических агентов Т-клеток с модификациями, предназначенными частично для минимизации токсичности CRS.

«Другие подходы к снижению токсичности CRS включают использование онколитических вирусов и вакцин на основе дендритных клеток для иммунотерапии рака», — сказали они.

Кроме того, они сказали, что исследователи также изучают способы использования других иммунных клеток в терапии CAR, которая, по их словам, в конечном итоге может привести к более безопасному типу терапии.

«Другое важное преимущество заключается в том, что эти методы лечения могут быть доступны в готовом виде в аллогенных условиях, что исключает время ожидания производства», — отметили они. По их словам, меньшее время производства будет означать более низкую стоимость, а использование здоровых донорских клеток может привести к более действенным методам лечения.

Ссылка

Шах Д., Сопер Б., Шопланд Л. Синдром высвобождения цитокинов и иммунотерапия рака – исторические проблемы и многообещающее будущее. Фронт Иммунол. 2023;14:1190379. Опубликовано 25 мая 2023 г. doi: 10.3389 / fimmu.2023.1190379