Одна иммунная цепь может защитить мозг от болезни Альцгеймера

Согласно новому исследованию, ранее неизвестная популяция иммунных клеток в мозге может выступать в качестве естественных защитников от болезни Альцгеймера.

Исследователи обнаружили, что подмножество микроглия— резидентные иммунные клетки мозга — могут переходить в противовоспалительное состояние, которое защищает нейроны от повреждений, обнаруживая неожиданные параллели между иммунной системой мозга и В- и Т-клетками, которые защищают остальную часть тела.

Исследователи показали, что усиление этого защитного состояния на моделях мышей успокаивало воспаление головного мозга, замедляло распространение токсичного тау и уменьшало накопление амилоидных бляшек.

Результаты показывают молекулярный путь, который может объяснить различия в предрасположенности к болезни Альцгеймера и предложить новые способы использования собственной иммунной системы мозга для борьбы с нейродегенерацией.

«Примечательно видеть, что молекулы, давно известные иммунологам своей ролью в В- и Т-лимфоцитах, также регулируют активность микроглии», — говорит Александр Тараховский, руководитель лаборатории эпигенетики и передачи сигналов иммунных клеток в Университете Рокфеллера.

“Это открытие произошло в то время, когда регуляторные Т-клетки получили широкое признание в качестве главных регуляторов иммунитета, подчеркивая общую логику иммунной регуляции всех типов клеток. Оно также прокладывает путь для иммунотерапевтических стратегий при болезни Альцгеймера”.

Микроглия играет ключевую роль в болезни Альцгеймера — как защитников, так и агрессоров. Было показано, что в зависимости от экспрессии генов собственные иммунные клетки мозга иногда очищают токсичные отложения амилоида, а иногда вызывают хроническое воспаление.

Вопрос заключался в том, какие именно молекулярные сигналы определяют, будет ли микроглия играть полезную или вредную роль.

Предыдущие исследования намекали, что фактор транскрипции PU.1, вероятно, является частью головоломки. Генетический анализ показал, что распространенная мутация в гене, кодирующем PU.1, снижает его экспрессию в миелоидных клетках, линии, включающей микроглию, и что у людей, несущих эту мутацию, болезнь Альцгеймера, как правило, развивается позже и симптомы становятся более легкими.

Более ранние исследования также показали, что PU.1 регулирует гены, связанные с болезнью Альцгеймера, в микроглии человека и что умеренные изменения в его активности могут изменить реакцию этих клеток на воспаление. Но конкретный молекулярный путь или механизм, связывающий PU.1, микроглию и прогрессирование болезни Альцгеймера, оставался неуловимым.

Чтобы ответить на эти вопросы, команда объединила молекулярное профилирование, генетические манипуляции на мышах и анализ ткани головного мозга человека, чтобы составить карту пути PU.1. Визуализация выявила небольшую группу микроглии с низким уровнем транскрипционного фактора PU.1, кластеризующуюся вокруг амилоидных бляшек как у мышей, так и у людей. Эти иммунные клетки оказались необычайно устойчивыми — препарат, который обычно разрушает микроглию, мало повлиял на эту популяцию. Обследование выживших показало, что микроглия с низким содержанием PU.1 активирует CD28 вместе с набором молекул, известных своей способностью успокаивать воспаление в других частях тела. Результаты показали, что эта микроглия перешла в защитное состояние, чтобы стабилизировать среду мозга и ограничить дальнейшее повреждение.

Последующие эксперименты показали, как запускается этот защитный сдвиг в микроглии. Когда рецепторы, чувствительные к бляшкам на микроглии, такие как TREM2 и CLEC7A, которые обнаруживают мусор и аномальные белки, активировались, они запускали сигнальный каскад через две ключевые молекулы, SYK и PLCγ2, которые, в свою очередь, снижали уровни PU.1 и активировали защитный режим микроглии.

Кроме того, команда обнаружила, что простого снижения PU.1 было достаточно, чтобы активировать CD28 и другие противовоспалительные гены у мышей, в то время как увеличение PU.1 делало микроглию более воспалительной.

У мышей, генетически модифицированных для проявления симптомов болезни Альцгеймера, эффект был поразительным: состояние с низким уровнем PU.1 отключало вредные иммунные пути, которые обычно выделяют токсичные молекулы, уменьшало признаки клеточного стресса в микроглии, уплотняло амилоидные бляшки в менее повреждающие формы, предотвращало распространение тау-белка, убивающего нейроны, и в конечном итоге сохраняло память и увеличивало продолжительность жизни.

Но когда ген CD28 был удален у этих мышей, защитные эффекты были потеряны. Воспаление возобновилось, амилоидные бляшки увеличились, и заболевание прогрессировало быстрее, несмотря на низкий уровень PU.1 в микроглии.

В совокупности результаты выявили ось PU.1-CD28, в которой сигналы от рецепторов, чувствительных к бляшкам, активируют путь, который снижает уровень PU.1 и включает CD28, переводя микроглию в нейропротекторное состояние, которое подавляет воспаление, ограничивает накопление амилоида и тау, сохраняет функцию мозга и продолжительность жизни и полностью полагается на CD28 для поддержания этих эффектов.

«Это открытие расширяет наши предыдущие наблюдения о поразительной пластичности состояний микроглии и их важной роли в различных функциях мозга», — говорит Энн Шефер, старший автор и бывший постдок Рокфеллера в лаборатории Грингарда, а сейчас возглавляющая Институт биологии старения Макса Планка.

В самом широком смысле, полученные результаты меняют наше понимание иммунитета в самом мозге, показывая, что та же самая молекулярная логика, которая управляет общей иммунной системой организма, может также действовать и в центральной нервной системе.

Было показано, что такие молекулы, как CD28, которые когда-то считались эксклюзивными для Т- и В-лимфоцитов, регулируют активность микроглии. Это открытие подчеркивает удивительные параллели между тем, как Т-супрессоры предотвращают аутоиммунитет и как PU.1-низкая, CD28-положительная микроглия ограничивает нейровоспаление в головном мозге. В совокупности эти открытия позволяют предположить, что иммунная система мозга не является изолированным объектом, а является частью более широкой, эволюционно консервативной сети сдержек и противовесов, предназначенной для сохранения здоровья тканей.

Открытие оси PU.1–CD28 в микроглии также дает представление о том, как иммунная система мозга защищает себя от болезни Альцгеймера. Раскрывая внутреннюю цепь иммунной регуляции, которая может быть направлена на защиту, а не на воспаление, работа указывает на возможность терапии, которая тренирует собственную защиту мозга для борьбы с нейродегенерацией.

Будущие попытки понять, как микроглия с низким содержанием PU.1 и CD28-позитивная взаимодействуют с соседними клетками, могут проложить путь к новому поколению иммунных стратегий для сохранения здоровья мозга.

Исследование появляется в Природа.

В работу внесли свой вклад дополнительные исследователи из Института Макса Планка, Медицинской школы Икана на горе Синай, Городского университета Нью-Йорка и других учреждений.

Источник: Рокфеллеровский университет