Организация хроматина, связанная с механизмом подавления опухолей p53

Каждая клетка в наших телах несет около двух метров ДНК в своем ядре, упакованных в крошечный объем всего несколько сотен кубических микрометров – около миллиона миллилитра. Клетка управляет этим, обливая струны ДНК вокруг белковых катушек. Комплексы белка-ДНК называются нуклеосом, и они гарантируют, что ДНК безопасно хранится.

Но эта упаковка в нуклеосомы также представляет собой задачу: важная клеточная механизм все равно должен получить доступ к генетический код Чтобы сохранить здоровые клетки и предотвратить такие заболевания, как рак.

Одним из наиболее важных белков в наших клетках является p53, «Guardian» генома ». Это помогает контролировать рост клеток, запускает восстановление поврежденной ДНК и может даже упорядочить неисправные клетки на самоуничтожение.

Во многих видах рака P53 инвалид или угнает, поэтому понимание того, как работает P53, жизненно важно для разработки раковой терапии. Но есть проблема: большинство последовательностей ДНК, которые мишени p53 похоронены внутри нуклеосомов, что затрудняет их доход. Ученые давно задавались вопросом, как P53 может достичь этих «скрытых» последовательностей, чтобы выполнять свою работу, а также как другие белки, которые взаимодействуют с p53, могут найти его в этом лабиринте хроматина.

Новый уровень контроля выявил

Теперь исследователи возглавляли Николас Тома, который занимает кафедру Paternot в исследованиях рака в EPFL, обнаружили, что нуклеосомы выступают в качестве привратника для молекулярных партнеров P53. Изучая, как p53 взаимодействует с различными кофакторами при прикреплении к нуклеосомной ДНК, команда выявила новый уровень контроля над активностью этого критического белка. Бумага есть опубликовано в журнале Молекулярная клеткаПолем

Исследователи использовали комбинацию передовых методов, включая Криоэлектронная микроскопия (Крио-Эм), биохимические анализы и картирование по всему геному. Используя эти инструменты, они реконструировали, как p53 связывается с ее мишенями ДНК, когда эти мишени обернуты в нуклеосомах.

Затем они проверили, могут ли два важных «кофакторных» белка все еще достигать р53, когда он связан с нуклеосомной ДНК: USP7, который помогает стабилизировать p53, и вирусный комплекс E6-E6AP, который помогает разгромлить p53.

Они обнаружили, что р53 все еще может связываться с ДНК, даже когда он обернут в нуклеосомы, особенно на краях, где ДНК входит или выходит из катушки. Но более удивительно, что исследователи обнаружили, что USP7 может взаимодействовать с p53, даже связанными с нуклеосомаформируя стабильный комплекс, который они могли бы подробно наблюдать с использованием крио-ЭМ.

Напротив, E6-E6AP не мог получить доступ к p53, когда он был прикреплен к нуклеосомной ДНК. Это означает, что структура самого хроматина выборочно допускает или блокирует определенные белки достигать p53, добавляя дополнительный уровень регуляции за пределами простых генетических последовательностей или Белковое взаимодействиеПолем

Работа показывает, что физическая структура ДНК и ее упаковки в ядре активно влияет на молекулярные взаимодействия. Рассказывая, как нуклеосомы могут «привратить» доступ к p53, исследование открывает новые возможности в РАНКА Это может проинформировать о будущих методах лечения, которая направлена на восстановление или контроль функции p53 при заболевании.