«Оружейная» терапия CAR-Т-клетками обещает бороться с солидными опухолями

Иммунные клетки, которые были генетически модифицированный для уничтожения раковых клетокизвестные как CAR Т-клетки, изменили методы лечения рака крови например, лейкемияно оказались в значительной степени неэффективными против солидных опухолей. Но теперь «вооруженные» CAR Т-клетки уничтожили большие солидные опухоли простаты у мышей, что вселяет надежду, что этот подход будет работать против всех видов рака у людей.

«Опухоли исчезли, полностью исчезли», — говорит Джун Исихара в Имперском колледже Лондона. По его словам, такие результаты были достигнуты в исследовании на животных впервые.

Наша иммунная система убивает многие виды рака до того, как они станут проблемой. Мутантные белки на поверхности рак клетки распознаются как чужеродные, и для их уничтожения отправляются иммунные клетки, известные как Т-клетки. Они охотятся на ощупь, выявляя раковые клетки с помощью рецепторных белков на их поверхности, которые, подобно антителам, связываются с мутантными белками.

К сожалению, не все виды рака вызывают иммунный ответ, но в 1980-х годах биологи поняли, что возможно генетически модифицировать Т-клетки, чтобы нацеливаться на них. Это делается путем добавления гена искусственного белка-рецептора, известного как химерный антигенный рецептор – отсюда и название CAR T.

CAR Т-клетки могут иметь серьезные побочные эффекты и не работай для всехно они эффективно вылечили рак крови у некоторых людей и постоянно совершенствуются. В частности, появление редактирования генов CRISPR значительно облегчило задачу. внести дополнительные модификации в CAR Т-клетки что делает их более эффективными.

Но, несмотря на все эти улучшения, CAR Т-клетки не смогли противостоять подавляющему большинству видов рака, образующих солидные опухоли. Есть две основные проблемы. Во-первых, клетки солидных опухолей обычно весьма разнообразны и не все имеют на поверхности одинаковый мутантный белок. Во-вторых, солидные опухоли хорошо предотвращают иммунные атаки, например, генерируя сигналы «не нападайте на меня».

Поэтому исследователи попытались использовать CAR Т-клетки в качестве оружия, заставив их производить мощные иммуностимулирующие белки, такие как интерлейкин 12. Но эти методы лечения оказались слишком мощными, делая иммунный ответ настолько сильным, что он повреждает многие здоровые ткани.

Теперь Исихара и его коллеги нашли способ локализовать интерлейкин 12 в опухолях. Сначала они соединили интерлейкин с частью белка, который связывается с коллагеном. «Интерлейкин обычно ищет коллаген, обнаруженный в поврежденных кровеносных сосудах, чтобы способствовать заживлению, но оказывается, что опухоли похожи на раны, поскольку содержат коллаген», — говорит Исихара. “В опухолях много коллагена. Они жесткие и твердые из-за коллагена”.

Затем команда модифицировала CAR Т-клетки так, чтобы слитый белок вырабатывался после того, как эти Т-клетки связываются с мутантным белком, обнаруженным при некоторых видах рака простаты. После высвобождения слитый белок должен связываться с коллагеном внутри опухоли и оставаться локализованным, при этом часть интерлейкина-12 фактически кричит: «Атака! Атака!»

В ходе испытаний лечение полностью уничтожило крупные опухоли простаты у 4 из 5 мышей. Когда позже мышам повторно ввели раковые клетки, у них не развились опухоли, что свидетельствует о том, что CAR Т-клетки спровоцировали эффективный иммунный ответ.

Мыши также не нуждались в какой-либо предварительной подготовке. Обычно химиотерапия используется для уничтожения некоторых существующих иммунных клеток человека перед терапией CAR Т-клетками, чтобы «освободить место» для добавленных клеток. Это может иметь побочные эффекты, такие как влияние на фертильность. «На самом деле мы были удивлены тем, что нам вообще не понадобилась химиотерапия», — говорит Исихара. Его команда надеется начать клинические испытания на людях в течение двух лет.

«Я думаю, что это многообещающий подход, который следует проверить клинически», — говорит Стивен Альбельда в Пенсильванском университете в Филадельфии. Альбельда говорит, что ряд других групп также работают над способами локализации интерлейкина 12 в опухолях. были многообещающие результаты.