От иммуномодуляторов к терапии микроРНК

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) относятся к спектру хронических воспалительных заболеваний кишечника, в первую очередь к язвенному колиту (ЯК) и болезни Крона (БК). Эти аутоиммунные состояния, поражающие слизистую оболочку, вызывают боль, вздутие живота, расстройство желудка и острые состояния в животе, серьезно снижая качество жизни в долгосрочной перспективе.

Появились новые методы лечения, основанные на лучшем понимании патофизиологии ВЗК. Недавняя статья в электронная гастроэнтерология обсуждает текущие и будущие цели и методы лечения ВЗК.

Изучать: Сканирование горизонта: новые и будущие методы лечения воспалительных заболеваний кишечника. Изображение предоставлено: Джо Пануват Д. / Shutterstock.com

Варианты лечения ВЗК

Лекарственные средства, которые манипулируют иммунным ответом или противодействуют ему, составляют основной подход к лечению ВЗК. К ним относятся иммуномодуляторы, а также биологические препараты, чаще всего те, которые нацелены на противоопухолевый фактор некроза альфа (TNF-α), а также моноклональные антитела (mAb), такие как антиинтегрины.

Людям с ВЗК часто не помогают все доступные лекарства на начальном этапе или после рецидива, при этом в клинических исследованиях уровень ответа составляет менее 60%. Тем не менее, многие новые лекарства от ВЗК находятся в стадии разработки или были одобрены, которые вызывают многообещающие ответы при ВЗК средней и тяжелой степени после неудачного лечения некоторыми другими препаратами.

Новые препараты от воспалительных заболеваний кишечника можно классифицировать как средства против TNFα, антиадгезивные средства, ингибиторы цитокинов, ингибиторы Янус-киназы (JAKI), ингибиторы фосфодиэстеразы (PDEI), модуляторы рецепторов фосфата сфингозин-1 (S1PRM) и микрорибонуклеиновую кислоту (РНК). )-124 повышающие регуляторы (миР-124У).

Агенты против TNFα

Анти-TNFα препараты являются первой линией терапии как ЯК, так и БК и включают инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб, а также новые препараты. Инфликсимаб предпочтителен при перианальном фистулирующем БК.

Биоаналог инфликсимаба, CT-P13, можно вводить подкожно (п/к), тогда как инфликсимаб требует внутривенного (в/в) введения. Около 8% пользователей CT-P13 выработали антитела к инфликсимабу.

Новые пероральные (ПО) препараты могут воздействовать непосредственно на пораженный кишечник, тем самым снижая системное воздействие, которое связано с риском оппортунистической инфекции, реактивации туберкулеза и рака. К ним относятся AVX-470 и AVX-470m, которые представляют собой препараты, полученные из бычьего молозива и действующие как инфликсимаб.

OPRX-106 (rTNFR-Fc) представляет собой растительную клетку, которая экспрессирует рекомбинантный слитый белок TNF, защищенный от желудочной кислоты целлюлозой. PRA023, который в настоящее время исследуется в фазе III испытаний, представляет собой вышестоящий регулятор, который противодействует TNF-подобному цитокину 1A (TL1A) до образования TNF.

Антиадгезионные агенты

Антиадгезионные агенты представляют собой моноклональные антитела, нацеленные на молекулу поверхностной адгезии лейкоцитов интегрин α4β7. Этот интегрин действует вместе с молекулой адгезии клеток-адресина слизистой оболочки 1 (MAdCAM-1) на кровеносные сосуды кишечника, вызывая миграцию лимфоцитов в кишечник.

К антиспаечным средствам относятся ведолизумаб п/к, который привел к ремиссии у 50% пролеченных пациентов с ВЗК, а также этролизумаб, который дал неоднозначные результаты. Онтамалимаб связан с селективным высокоаффинным связыванием с MAdCAM-1 и показал раннюю перспективу в исследованиях фазы 2.

Ингибиторы цитокинов

Эти агенты ингибируют провоспалительные цитокины, такие как интерлейкины (IL), особенно IL-12 и IL-23. Устекинумаб — первый препарат против ИЛ, разработанный или одобренный для лечения ВЗК, который блокирует ИЛ-12 и ИЛ-23 через их субъединицу р40.

Разрабатываются другие ингибиторы цитокинов, в том числе капсулы для перорального применения, которые будут избирательно доставлять биоаналог устекинумаба RT-111 в стенку кишечника с SC-подобной биодоступностью. Предлагаемый RaniPill может быть распространен на все препараты, вводимые парентерально.

Рисанкизумаб — ингибитор IL-23, недавно одобренный в США и Великобритании для лечения БК средней и тяжелой степени. Рисанкизумаб связан с хорошей индукцией ремиссии в исследованиях III фазы. Другие ингибиторы цитокинов включают мирикизумаб и гуселькумаб.

Ингибиторы АС

Ингибиторы JAK представляют собой пероральные средства, которые блокируют внутриклеточный сигнальный путь JAK-STAT, который регулирует провоспалительные гены-мишени, но противопоказан при беременности. Одобренный UC тофацитиниб, ингибитор JAK1-JAK3, может вызвать тяжелую инфекцию и тромботические осложнения при более высоких дозах. Филготиниб и упадацитиниб в настоящее время исследуются в исследованиях фазы II/III.

Модуляторы рецепторов S1P

S1P — это липидная молекула, которая запускает S1P.₁ – С1П₅ рецепторы, регулирующие миграцию лимфоцитов из первичных лимфоидных органов в кровоток. S1PRM блокирует этот сигнальный путь, тем самым вызывая разрушение S1P. Помимо уменьшения воспаления, эти агенты могут также приводить к лимфопении и сердечно-сосудистым осложнениям, что требует тщательного отбора пациентов.

Озанимод — это пероральный препарат, используемый для лечения среднетяжелого и тяжелого ЯК, и в настоящее время его оценивают в III фазе исследований по поводу БК. Этразимод – еще один многообещающий пероральный препарат, прошедший III фазу испытаний.

Ингибиторы ФДЭ

Ингибиторы ФДЭ снижают транскрипцию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-23, одновременно повышая уровень иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10. Они находятся на очень ранней стадии разработки.

Положительные регуляторы микроРНК-124 (миР-124)

МикроРНК (миР) представляют собой олигонуклеотиды, которые контролируют несколько генов, регулирующих воспаление, часто через путь STAT. У пациентов с ЯК часто наблюдается дефицит миР-124. Обефазимад – это активатор миР-124, который в настоящее время проходит испытания III фазы.

Будущее

Установлено, что комбинация инфликсимаба с азатиоприном более эффективна, чем монотерапия, поскольку улучшает биодоступность инфликсимаба и снижает образование антител к инфликсимабу. Сопутствующая иммуносупрессивная терапия увеличивает частоту ремиссии при всех концентрациях препарата, даже при наличии антител к препарату.

В настоящее время изучаются комбинации биологических препаратов и малых молекул, особенно для пациентов с высоким риском воспалительных заболеваний кишечника, пациентов с плохим ответом или тех, у кого есть другие иммунологические воспалительные заболевания. Биологические препараты, такие как ведолизумаб, устекинумаб и агент против ФНО, комбинируются или, альтернативно, представляют собой небольшие молекулы с тофацитинибом и ведолизумабом/устекинумабом.

Данных о безопасности и переносимости этих схем мало, поскольку эти комбинации препаратов могут вызвать тяжелую инфекцию и другие неизвестные долгосрочные осложнения.

Фекальная микробная трансплантация (ФМТ) также используется некоторыми при ВЗК, но ее следует ограничить клиническими исследованиями, при этом доказательств, подтверждающих ее полезность, мало.

Ранние испытания представили таких кандидатов, как блокатор IL-22 UTTR1147A, который укрепляет кишечный барьер и ускоряет заживление без системного воспаления. Аналогичным образом, кобитолимод, активатор toll-подобного рецептора 9 (TLR-9) с противовоспалительным эффектом, был разработан в виде местной клизмы. SER-287 также восполняет уровень полезных бактерий в кишечнике. Фирмикуты.

Стволовые клетки способны регенерировать и восстанавливать поврежденную слизистую оболочку, а также поддерживать ремиссию. Однако этот подход к лечению может вызвать тяжелую иммуносупрессию, приводящую к смерти или отторжению трансплантата у пациентов с БК.

Каковы выводы?

Несколько низкомолекулярных препаратов используются или перепрофилируются для терапии ВЗК; однако реальная безопасность и эффективность данные все равно нужны. Эти методы лечения менее иммуногенны, чем биологические препараты, могут применяться перорально и связаны с большей удовлетворенностью пациентов и медицинских работников.

Проблемы соблюдения требований, потребность в более надежных данных и риски побочных эффектов, включая тератогенность, являются важными проблемами, связанными с терапией ВЗК.

Сейчас важно понять и разработать стратегию точной медицины, которая учитывает историю болезни, предикторы ответа, предпочтения в отношении назначения, будущее планирование семьи и характеристики заболевания.».