Пилотное когортное исследование младенцев с впервые возникшей эпилепсией изучает клиническую пользу быстрого секвенирования генома.

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Ланцет Неврологияисследователи оценили клиническое влияние быстрого секвенирования генома младенцев с впервые возникшей эпилепсией, используя их биологических родителей в качестве пробандов.

С этой целью они провели многоцентровое пилотное когортное исследование Международного партнерства по точному детскому здоровью (IPCHiP), консорциума четырех педиатрических центров, оказывающих третичную педиатрическую помощь в Канаде, Соединенном Королевстве (Великобритания), Австралии и Соединенных Штатах Америки. (США).

Изучать: Оценка осуществимости, диагностической ценности и клинической пользы быстрого секвенирования генома при детской эпилепсии (Gene-STEPS): международное многоцентровое пилотное когортное исследование. Изображение предоставлено: Immersion Imagery/Shutterstock.com

Фон

Большинство случаев неонатальной и младенческой эпилепсии, типа судорог, имеют генетическую этиологию, что повышает потребность в ранней генетической диагностике для информирования о раннем и целенаправленном клиническом лечении судорог у младенцев и улучшении исходов заболевания.

До сих пор исследования продемонстрировали высокую диагностическую ценность быстрого секвенирования генома, в первую очередь у младенцев, поступивших в отделения интенсивной терапии новорожденных (ОИТН). Однако доказательств его полезности для быстрой генетической диагностики у новорожденных с эпилепсией из стационара не установлено.

Об исследовании

В настоящем исследовании исследователи собрали образцы крови у младенцев с впервые возникшей эпилепсией в возрасте до одного года, а также у их биологических родителей, чтобы проанализировать их дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) с помощью быстрого секвенирования генома и выявить генетические изменения, которые могут вызывать их припадки. .

Они исключили младенцев с приобретенной эпилепсией, поскольку маловероятно, что они имеют генетическую этиологию.

Исследователи выполнили секвенирование трио генома, когда была доступна ДНК обоих родителей, и секвенирование дуо/одиночного генома, когда ни один родитель или только один родитель не были доступны.

Команда провела полногеномный анализ на наличие вариантов одиночных нуклеотидов (SNV), небольших делеций и вставок, вариантов числа копий (CNV) и экспансий коротких тандемных повторов, чтобы обнаружить патогенные или вероятно патогенные варианты в геноме всех младенцев, оцениваемых в исследовании. .

Кроме того, исследователи использовали различные статистические тесты, в том числе двусторонний критерий χ2 и критерий Манна-Уитни, для анализа статистики социально-демографических и клинических характеристик исследуемой когорты, диагностического результата быстрого секвенирования генома, его время и клиническое воздействие.

Они также согласовали протоколы исследований во всех центрах, чтобы усилить обобщаемость результатов исследования.

Результаты исследования

Из 147 младенцев с впервые выявленными припадками, обследованных в период с сентября 2021 г. по август 2022 г., 120 подходили для включения в программу Gene-STEPS; однако только 91% родителей включили своих детей в исследование.

Окончательная когорта исследования из 100 младенцев представляла собой большинство младенцев с необъяснимой эпилепсией, из которых 59% были мальчиками и 41% — девочками. Большинство младенцев (60%) были из стационарных учреждений, а 63% были представителями белой расы.

Инфантильные судороги встречались у 19% младенцев, а синдром инфантильных эпилептических спазмов, развивающаяся и эпилептическая энцефалопатия, присутствовал у 51% младенцев.

Магнитно-резонансная томография показала, что у 11% младенцев кора головного мозга имеет аномалии, а у многих младенцев после начала судорог наблюдается задержка развития.

Авторы выявили генетические причины эпилепсии у 43% из 100 детей раннего возраста в среднем за 37 дней от начала припадка до момента получения результатов быстрого секвенирования генома.

Диагностический результат оставался одинаковым для разных сайтов; однако он варьировался в зависимости от типа синдрома эпилепсии. Авторы также отметили существенную генетическую гетерогенность генетических диагнозов в исследуемой когорте.

Соответственно, быстрое секвенирование генома задействовало 34 уникальных гена и только семь генов более одного раза. Результаты исследования также подчеркнули значение каналопатий при впервые возникших эпилепсиях у младенцев.

Быстрое секвенирование генома также выявило патогенные или вероятно патогенные варианты у большинства младенцев, большинство из которых состояло из SNV и небольших вставок и делеций, и лишь небольшая часть младенцев имела генетические варианты неопределенного значения.

Выводы

Текущее исследование показало немедленную клиническую пользу быстрого секвенирования генома для генетической диагностики у младенцев с впервые возникшей эпилепсией и их семей в большинстве случаев. Он также зафиксировал генетические диагнозы, в некоторых случаях пропущенные при стандартном генетическом тестировании.

Кроме того, эти генетические диагнозы способствовали раннему лечению в 24/43 случаях, т. е. в 56% случаев, и улучшали исходы заболевания. Это способствовало дополнительной оценке и прогнозу в 65% и 85% случаев соответственно, а также консультированию по поводу риска рецидива во всех случаях.

Это исследование также заложило основу для разработки точных стратегий лечения других генетических заболеваний (помимо эпилепсии) путем изучения лежащих в их основе генетических механизмов.

Тем не менее, существует потребность в дополнительных лонгитюдных последующих исследованиях, позволяющих получить больше информации о клиническом воздействии быстрого секвенирования генома и его способности улучшать качество жизни этой уязвимой группы населения.