1759985263
2025-10-09 04:00:00
Согласно новому исследованию, компенсируя отсутствие копии SCN2A, одного из генов, наиболее тесно связанных с аутизмом, вариант технологии редактирования генов CRISPR может снизить восприимчивость к судорогам. изучать у мышей.
Гаплонедостаточность SCN2A, при которой варианты гена заставляют человека иметь только одну функциональную копию SCN2A вместо обычных двух, ежегодно встречается в Соединенных Штатах примерно у 1 из 12 000 рождений, что делает ее одним из наиболее распространенных генетически связанных заболеваний нервного развития.
«Мы хотим спасти потерю SCN2A», — говорит исследователь. Кевин Бендерпрофессор неврологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско. “Этим детям нужна помощь. Это может быть одним из способов лечения”.
SCN2A кодирует натриевый канал, который помогает нейронам общаться. Гаплонедостаточность гена часто приводит к аутизму и умственной отсталости, а иногда и к лекарственно-устойчивой эпилепсии.
Самое главное не только то, что это сработало, что удивительно, но и то, что это сработало на поздних этапах жизни.
—
— Кевин Бендер
Бендер и его коллеги изучали мышей с гаплонедостаточностью SCN2A в возрасте 30 дней, что по развитию примерно соответствует 10-летнему возрасту у детей. Эти мыши имеют незрелые синапсы и более восприимчивы, чем животные дикого типа, к судорогам, вызванным химиосудорожными препаратами.
Исследователи использовали технику активации CRISPR (CRISPRa), чтобы повысить экспрессию неповрежденной копии SCN2A, чтобы она производила такое же количество белка, как и две копии гена. (В то время как CRISPR изменяет геном реципиента, CRISPRa усиливает экспрессию определенных генов; Бендер и его коллеги использовали модифицированные белки CRISPR, чтобы найти SCN2A и перенести транскрипционный механизм в его промоторную область.)
Обработка CRISPRa, проведенная с помощью аденоассоциированного вируса, введенного либо непосредственно в мозг, либо внутривенно в хвост, восстановила функцию синапса и нормализовала восприимчивость животных к химиосудорожному средству. Бендер и его коллеги подробно рассказали о своих выводах 17 сентября в Природа.
«Самое главное не только в том, что это сработало, что удивительно, но и в том, что это сработало на поздних этапах жизни», — говорит Бендер.
Хотя исследование «не затрагивало напрямую основные признаки аутизма — например, социальные нарушения, повторяющееся поведение и т. д. — изучение SCN2A само по себе уже делает его весьма актуальным для расстройств аутистического спектра», — говорит тотдоцент кафедры медицинской химии и молекулярной фармакологии Университета Пердью, не принимавший участия в работе.
Н
o негативные побочные эффекты возникли после лечения, сообщают исследователи. Мыши с двумя нормальными копиями SCN2A, получившие CRISPRa, начали сверхэкспрессировать белок, «но этот дополнительный белок не делает ничего вредного и, по-видимому, не встраивается в мембрану и не делает клетки сверхвозбудимыми», — говорит Бендер. Типичный уровень натриевых каналов, происходящих из SCN2A, которые нейроны могут включать в свои мембраны, может быть естественным пределом.
Кроме того, сам метод может снизить риск сверхэкспрессии генов, утверждают он и его соавторы. «Используя CRISPRa для изменения экспрессии генов, мы можем полагаться на регуляторный механизм этого гена, обычно присутствующий в клетках и [that] может оказаться гораздо более контролируемым и безопасным, в отличие от обычной генной терапии, при которой вы часто вводите эти очень сильные промоторы и можете получить экспрессию повсюду», — говорит исследователь. Надав Ахитувдиректор Института генетики человека Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Regel Therapeutics, соучредителем которой является Ахитув, лицензировала эту технологию для лечения людей с гаплонедостаточностью SCN2A.
Подход CRISPRa, нацеленный на энхансеры, а не на промоторы, спасает гаплонедостаточность SCN2A в клетках человека in vitro, согласно данным препринт опубликовано в прошлом году в bioRxiv.
«Оба подхода дополняют друг друга», — говорит исследователь препринтов. Дэниел Гешвиндпрофессор неврологии, психиатрии, биоповеденческих наук и генетики человека в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, не принимавший участия в исследовании. Природа изучать. «Эта и наша работа обеспечивает мощную поддержку этого подхода как терапевтического подхода, который необходимо протестировать более широко».
По словам ученых, эта работа интересна своим клиническим потенциалом, но требует дальнейшей проверки. Карун Сингхстаршего научного сотрудника Университетской сети здравоохранения в Торонто, который не участвовал в написании препринта или новом исследовании. Это включает в себя «тестирование различных линий стволовых клеток, полученных от пациентов, чтобы определить, может ли тот же подход применяться к людям с другим генетическим фоном», — говорит он.
Более 200 других генов связаны с нарушениями развития нервной системы из-за гаплонедостаточности, пишут Бендер, Ахитув и их коллеги в своей книге. Природа публикация. Новое исследование может стать полезной моделью для других работ, говорит он. Джеймс Триммерпочетный профессор физиологии и мембранной биологии Калифорнийского университета в Дэвисе, не принимавший участия в этом исследовании. «Я ожидаю, что многие исследователи будут использовать этот подход для других генов».
По словам Бендера, вирусные векторы, используемые для доставки CRISPRa, «имеют свои ограничения», такие как потенциальные иммунные реакции против них, снижающие их эффективность. «Но, хорошо это или плохо, это те же проблемы, с которыми борются все в области генной терапии, поэтому мы надеемся, что их можно решить не только для этого приложения, но и для целого ряда приложений».
#Повышение #экспрессии #SCN2A #уменьшает #судороги #мышей
По теме
