Каждый месяц в клинику медицинской генетики Института медицинских наук Низама в Хайдарабаде принимают от трех до четырех человек с болезнью Хантингтона. Цифры могут показаться небольшими, но в каждом случае за человеком стоит опустошенная семья.
Вначале у больных болезнью Гентингтона наблюдаются легкие симптомы: забывчивость, потеря равновесия, неуклюжесть при выполнении простых задач. Симптомы начинаются в возрасте 30-50 лет, когда у пациента могли быть дети. Состояние прогрессивно ухудшается. Пациент страдает от перепадов настроения, ему трудно рассуждать, он демонстрирует ненормальные и неконтролируемые судорожные движения, испытывает трудности с речью, глотанием и ходьбой.
В конце концов пациент умирает, но не раньше, чем возникает угроза, что одного или нескольких из его детей постигнет та же участь. Лекарства нет.
Вот почему важно понять, как болезнь Хантингтона прогрессирует на молекулярном уровне, чтобы выявить некий механизм, который, если его остановить, может остановить развитие болезни.
В статье, опубликованной в этом месяце в Научные отчетыИсследователи из Университета Сегеда в Венгрии предприняли некоторые важные шаги в этом направлении, основываясь, как ни удивительно, на миниатюрной плодовой мухе.
Глютаминовые повторы
Несчастье пациентов в том, что они являются носителями мутировавшей версии гена под названием HTT. Ген HTT кодирует белок, называемый хантингтином, или Htt.
Нервным клеткам человеческого организма необходим белок Htt для нормального функционирования и выживания. Однако мутировавший ген кодирует аномальный белок Htt, который вместо этого разрушает нейроны, регулирующие движение, мышление и память.
Нормальный ген HTT содержит участок ДНК, который определяет, сколько раз аминокислота глутамин повторяется в белке Htt. Это число варьируется от 11 до 31. В мутантных версиях гена HTT этот участок расширен и кодирует 35 и более повторов. Исследователи даже нашли варианты с более чем 150 повторами.
По мере увеличения количества повторений тяжесть болезни Гентингтона возрастает и ее истощение начинается в более раннем возрасте.
Длинно и коротко об этом.
У каждого из нас есть две копии гена HTT: одну мы унаследовали от отца и одну от матери. Заболевание возникает, даже если мутирует только одна копия гена, а другая нормальная. То есть говорят, что мутантный ген доминирующий своему обычному аналогу.
Некоторые белки, кроме Htt, также содержат участки множественных глютаминов. В подмножестве этих белков последовательность ДНК, кодирующая тракт, больше в мутированных версиях гена. И, как и в случае с болезнью Хантингтона, эти мутанты также могут вызывать специфическую дегенерацию нейронов в головном мозге, что приводит к нарушениям мышечного контроля, таким как спиноцеребеллярная атаксия.
Существует множество ферментов, которые могут расщеплять белки, содержащие полиглутамины, для создания более коротких фрагментов, содержащих полиглутамины. Эти фрагменты токсичны, поскольку они отрицательно влияют на некоторые клеточные процессы.
Различные нейроны проявляют различную чувствительность к этим фрагментам в зависимости от белка.
В общем, гены с полиглутаминовыми путями — (потенциально) плохие новости. И мы не знаем, почему некоторые из этих генов расширяются и как именно короткие фрагменты вызывают дегенерацию нейронов.
Подсказки от плодовых мух
В новом исследовании, проведенном в Венгрии, исследователи генетически модифицировали плодовых мух (Дрозофила меланогастер) для экспрессии полиглутаминового тракта мутировавшего человеческого HTTген в их нервной системе.
Для этого они использовали ген Gal4 из пекарских дрожжей.Сахаромицеты cerevisiae). Gal4 содержит информацию, с помощью которой клетки производят белок под названием Gal4p. Этот белок специфически связывается с короткой последовательностью ДНК, называемой восходящей активирующей последовательностью (UAS). В пекарских дрожжах, когда Gal4p связывается с UAS, он активирует экспрессию всех генов, которые поступают после (т.е. ниже по течению), позволяя дрожжам использовать сахар-галактозу.
Примечательно, что система Gal4/UAS также работает в геноме плодовой мухи. Когда последовательность ДНК белка Gal4p располагается после гена мухи, называемого оживленныйпроисходит нечто любопытное: белок Gal4p экспрессируется во всех нейронах мухи – и только в нейронах.
Если муха также несет мутировавший ген HTT ниже UAS, то нейрональные клетки мухи вырабатывают плохой белок Htt с его полиглутаминовым трактом. Опять же, эти белки производятся только в нейронах.
Таким образом, исследователи смогли модифицировать плодовых мушек так, чтобы их нейроны вырабатывали Htt-белки, содержащие 120 повторяющихся единиц глутамина. У этих мух наблюдалась дегенерация нейронов, нарушение способности карабкаться по поверхности, а также снижение жизнеспособности и продолжительности жизни.
У исследователей также была «контрольная» группа, состоящая из плодовых мух, чьи нейроны производили белки с 25 повторяющимися единицами глютамина, что находится в «нормальном» диапазоне для HTT человека. И эти мухи практически не пострадали.
Другими словами, экспрессия более длинного тракта вызывала у плодовых мушек симптомы, напоминающие симптомы болезни Хантингтона у людей, тогда как экспрессия более короткого тракта не вызывала этого.
Ген Yod1
Вместе с двумя группами исследователи приступили к проверке того, изменялся ли патогенез, напоминающий болезнь Хантингтона, у плодовых мух в лучшую или худшую сторону, когда они увеличивали или уменьшали экспрессию различных генов.
Команда исследовала 32 гена и обнаружила, что чрезмерная или сверхэкспрессия одного из них, называемого Yod1, устраняет все болезнетворные эффекты у мух, включая нейродегенерацию, нарушения двигательной активности, а также снижение жизнеспособности и продолжительности жизни. Команда также обнаружила «контрольных» мух, которые экспрессировали только короткие участки белков Htt или которые совместно экспрессировали короткий участок и ген Yod1, также не проявляли признаков нейродегенерации.
Кроме того, было обнаружено, что сверхэкспрессия Yod1 увеличивает экспрессию других генов, участвующих в специфических клеточных процессах. Исследователи интерпретировали это как означающее, что определенные клеточные процессы могут быть частью более широкой реакции мухи на клеточный стресс, вызванный более длинным трактом.
Требуется деревня
Результаты исследования значительны. Тем не менее, ученым все равно придется установить, что плодовые мухи, которые сверхэкспрессируют человек Версия гена Yod1 также будет подавлять патогенез Хантингтона. Если человеческий ген оказывает улучшающее действие на муху, разумно ожидать, что его сверхэкспрессия может улучшить течение болезни Хантингтона и у людей.
Поклонники науки не удивятся, обнаружив, что мы с большей вероятностью выясним, как более крупные тракты вызывают нейродегенерацию, в ходе исследований на плодовых мухах, чем на пациентах с болезнью Хантингтона в клинике или на посмертном мозге. Модельные системы, такие как плодовые мухи и дрожжи, предлагают ученым беспрецедентную универсальность для исследования вопросов молекулярных механизмов, запускаемых генами болезней.
Как говорится, чтобы вырастить ребенка, нужна деревня. Учитывая, что исследования дрожжей и плодовых мух выявили потенциально полезную роль белка мух при болезни Хантингтона, эти и другие модельные существа – и ученые, которые их изучают – заслуживают того, чтобы их причислили к жителям этой деревни.
Автор — учёный на пенсии.
2023-12-28 00:30:00
1703728887
#Признаки #болезни #Хантингтона #ученые #ищут #плодовых #мух #Объяснено