Целевая онкологияТМ: Как механизм действия ингибиторов тирозинкиназы рецепторов VEGF (TKI) связан с их эффективностью у пациентов с ПКР?
ХАТСОН: Я всегда говорил об этих методах лечения как о поколениях, где у нас были препараты первого поколения, сунитиниб. [Sutent] и сорафениб [Nexavar]. Мы перешли ко второму и третьему поколению, и с лекарствами более высокого поколения это привело, в некоторых отношениях, к новым рецепторам.
В случае кабозантиниба и ленватиниба [Lenvima]мы знаем, что они нацелены на другие факторы, важные для ангиогенеза: FGF, c-MET и AXL, а также на те, которые активируются во время прогрессирования.1 Они воздействуют на то, что называется ангиогенным ускользанием, и работают на путях резистентности, поэтому мы считаем, что они обладают уникальным преимуществом. Также, [efficacy is based] на эффективность ингибирования рецептора VEGF, и мы знаем акситиниб и тивозаниб [Fotivda] являются наиболее мощными ингибиторами VEGF, поэтому они более селективны.
Как фармакокинетика влияет на токсичность, связанную с ИТК?
Раньше мы думали о деревьях кином, где мы смотрели бы на все нецелевые эффекты ИТК и говорили о токсичности. Наиболее узконаправленными являются акситиниб и тивозаниб. Они имеют наименьшие побочные эффекты. Мысль заключалась в том, что это приведет к большей эффективности, а также к меньшей токсичности, и если вам придется выбирать и вас спросят: «Какой самый мощный ингибитор рецептора VEGF?», то это будет тивозаниб. Это препарат третьего поколения, [and] это в наномолярных концентрациях.
Все эти препараты имеют свои уникальные фармакокинетические свойства, и они имеют свои уникальные нецелевые эффекты, и именно поэтому между агентами не наблюдается полной перекрестной устойчивости, и поэтому мы смогли секвенировать их у пациентов. Все они, кажется, ингибируют VEGF, но они делают другие вещи, и с точки зрения фармакокинетики есть много фундаментальных научных данных о теориях. [about] почему более короткий период полувыведения лучше или более длительный период полувыведения лучше и т. д. Период полувыведения тивозаниба составляет 80,9 часа1. , и идея состоит в том, что вы получаете постоянное воздействие на рецептор VEGF, и что постоянное воздействие и занятость рецептора полезно в отличие от такого препарата, как акситиниб, период полувыведения которого составляет от 2 до 5 часов, что хорошо подходит для побочных эффектов. [AE] управление. Но вам интересно, что происходит, когда рецептор VEGF не ингибируется. Опять же, это все теории без прямых исследований, но [these are] почему [researchers] думать, что одно может быть лучше другого.
Какие практические соображения существуют для использования тивозаниба в качестве терапии ПКР третьей линии?
С практической точки зрения при лечении тивозанибом он представляется хорошо переносимым ингибитором VEGF с небольшим количеством нецелевых эффектов. Мы видим диарею, тошноту и рвоту. [Dosing] начинается с 1,34 мг в день, но есть более низкая доза – 0,89 мг. [It is given] 3 недели приема, 1 неделя перерыва. Пациенты могут принимать лекарство независимо от приема пищи. Управление АЭ [needed] в основном при диарее, тошноте и рвоте. Вам также нужно следить за гипертонией и управлять ею, и эти модификации будут снижены до 0,89 мг, когда вам нужно. [them] [Figure2,3].
Что исследователи недавно узнали о дозировке ленватиниба плюс эверолимус (Афинитор) в качестве терапии второй или более поздней линии?
[There was] постмаркетинговое, открытое, рандомизированное исследование [NCT03173560] рассматривая ленватиниб/эверолимус. Многие врачи… начинают с 14 мг в день, и это вызывает опасения. [about] следует ли вам начинать с 18 мг в день с ленватинибом/эверолимусом. Рекомендация заключается в том, что вы должны начинать с полной дозы, которая будет составлять 18 мг, и исследование было проведено с учетом 14 мг против 18 мг. Мысль заключалась в том, можно ли добиться лучшего результата при более низкой дозе? У вас было бы меньше снижений дозы, и у вас было бы [fewer] прекращения. Ответ был нет; на самом деле это было менее эффективно [Table 14].
Обычно мы хотим начинать с полной дозы, когда это возможно, с ИТК. И с ленватинибом/эверолимусом мы хотим начать с 18 мг, когда это возможно, позволить нежелательным явлениям заявить о себе и попытаться справиться с ними с помощью наилучшей поддерживающей терапии. Мы находим, что [approximately] От 25% до 30% пациентов остаются на полной дозе и что [ approximately] 70% должны перейти на более низкую дозу, и именно так я справляюсь с этим в своей практике. Этот набор данных подскажет вам, что это правильный путь.
я знаю, некоторые [physicians] начните с 14 мг, и я думаю, что вы должны привыкнуть к препарату и сделать свой собственный выбор. Но если вы начнете с 14 мг, я бы посоветовал вам подняться до 18 мг, когда сможете, потому что вы не знаете [whether] вы получаете правильную дозу для пациента, которую он может получить, если только вы не принимаете полную дозу.
Какие виды токсичности наиболее значимы в схемах лечения ПКР поздней линии на основе ИТК?
К токсичности, вызывающей беспокойство среди этих агентов, относятся гипертония, утомляемость, ладонно-подошвенный синдром, [and] диарея. [Data from clinical trials] дать вам некоторое представление о некоторых НЯ и толерантности. Тивозаниб является одним из наших наиболее переносимых препаратов. По-видимому, он лучше переносится, чем акситиниб. [Table 22-6]. Когда вы смотрите на опубликованные данные, если у вас будут проблемы с НЯ, и это беспокоит вас при выборе агента для вашего пациента, тивозаниб даст вам наименьшую [amount of] проблемы. Его AE, который является проблемой, – это гипертония, и мы видим, что это проявляется с помощью мощных ингибиторов рецептора VEGF. Но что касается усталости, ладонно-подошвенного синдрома и диареи, то это одно из самых переносимых средств. Это даже более терпимо, чем то, что было замечено с акситинибом. Некоторые из наших наиболее токсичных агентов — это кабозантиниб. [and] ленватиниб/эверолимус, и мы признаем, что они нуждаются в снижении дозы и перерывах в приеме. Кроме того, есть сорафениб, который был нашим первым препаратом, одобренным для лечения почечно-клеточного рака, и [we are familiar with] AE, которые у него есть.
