Здоровые клетки усердно работают, чтобы сохранить целостность нашей ДНК, но иногда хромосома может отделиться от других и развалиться во время клеточного деления. Затем крошечные фрагменты ДНК в случайном порядке собираются в новой клетке, что иногда приводит к мутациям раковых генов.
Это расщепление и перестройка хромосом называется «хромотрипсисом» и встречается при большинстве видов рака человека, особенно при раке костей, головного мозга и жировой ткани. Хромотрипсис был впервые описан чуть более десяти лет назад, но ученые не понимали, как плавающие фрагменты ДНК смогли собраться вместе.
В исследовании, опубликованном 14 июня 2023 года в журнале Nature, исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего ответили на этот вопрос, обнаружив, что фрагменты разрушенной ДНК на самом деле связаны друг с другом. Это позволяет им путешествовать как единое целое во время клеточного деления и повторно инкапсулироваться одной из новых дочерних клеток, где они собираются в другом порядке.
«Это похоже на разбитое лобовое стекло автомобиля, где защитное стекло предназначено для того, чтобы удерживать все осколки на месте», — сказал старший автор исследования Дон В. Кливленд, доктор философии, заслуженный профессор и заведующий кафедрой клеточной и молекулярной медицины в США. Медицинская школа Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Что мы сделали здесь, так это нашли защитное стекло и идентифицировали несколько его основных компонентов, которые теперь мы можем исследовать в качестве терапевтических целей».
Когда хромосомы ломаются и перестраиваются, это может вызвать или усугубить рак несколькими способами. Например, если в процессе нарушается ген-супрессор опухоли, клетка становится более уязвимой для образования опухоли. В других случаях гены, которые обычно не расположены близко друг к другу на хромосоме, могут внезапно сшиваться вместе, образуя новый онкогенный слитый белок. При хромотрипсисе многие такие изменения происходят одновременно, а не постепенно, что ускоряет развитие рака или его резистентность к терапии.
Теперь, когда исследователи определили ранний шаг в этом процессе — связывание фрагментов разрушенной ДНК — они задались вопросом, смогут ли они его остановить. Разрушая связь, они могут предотвратить формирование перестроенных хромосом, тем самым уменьшая количество клеток, потенциально несущих раковые мутации.
Для этого постдокторант и первый автор исследования Прасад Триведи, доктор философии, разработал модифицированную версию одного из белков привязи, чтобы он мог вызывать его разрушение по требованию. Когда он это сделал, привязь распалась, фрагменты ДНК не сгруппировались, и полученные клетки показали снижение выживаемости.
Авторы предполагают, что белки в этом связующем комплексе, особенно клеточный ингибитор PP2A (CIP2A), теперь могут быть привлекательной терапевтической мишенью для хромосомно нестабильных опухолей.
«Процесс ухода и восстановления хромосом во многом способствует возникновению рака, поэтому, чем больше мы понимаем, как он работает, тем лучше мы можем настроить его для лечения рака», — сказал Кливленд.
Триведи П., Стил К.Д., Au FKC, Александров Л.Б., Кливленд Д.В.
Митотическое связывание делает возможным наследование разрушенных микроядерных хромосом.
Природа. 2023 Июн 14. doi: 10.1038/с41586-023-06216-з
