Система «контроля качества» РНК выходит из строя при БАС, показало исследование

Согласно выводам, исследование Northwestern Medicine пролило свет на критический молекулярный механизм, лежащий в основе бокового амиотрофического склероза (БАС). опубликовано в журнале Нейрон.

Исследование указывает на сбой в системе «контроля качества» клеточной РНК, которая обычно сохраняет генетические сообщения чистыми и функциональными.

Каждая клетка использует РНК в качестве посланника для передачи инструкций от ДНК по созданию белков, но эти сообщения иногда могут быть ошибочными или неполными у пациентов с БАС, говорит Евангелос Кискинис, доктор философии, доцент кафедры нейромышечных заболеваний и нейробиологии Кена и Рут Дэйви, который был старшим автором исследования.

«Мы знаем, что у большинства пациентов с БАС преимущественно ядерный РНК-связывающий белок, известный как TDP-43, покидает ядро и образует цитоплазматические агрегаты», — сказал Кискинис. «Эта неправильная локализация TDP-43 лежит в основе патофизиологии заболевания. В этом исследовании мы сосредоточились на понимании того, как потеря функции TDP-43 в мотонейронах человека влияет на метаболизм РНК».

Как TDP-43 и UPF1 взаимодействуют при БАС

В ходе исследования Кискинис и его коллеги исследовали мотонейроны, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Они сосредоточились на UPF1, белке, который действует как корректор, сканируя РНК и уничтожая дефектные копии, прежде чем они вызовут проблемы. Этот процесс, называемый распадом мРНК, необходим для здоровых клеток.

Команда обнаружила, что UPF1 и TDP-43 обычно работают вместе, контролируя длину сообщений РНК, особенно на их хвостовых концах. Эти регионы помогают регулировать продолжительность действия сообщения РНК и его расположение в клетке. При БАС эти процессы выходят из строя, что приводит к нестабильности РНК и стрессу нейронов.

Кроме того, было обнаружено, что активность UPF1 значительно снижена в мотонейронах пациентов с БАС и в клетках, обедненных TDP-43 — отличительным белком патологии БАС. Исследование показало, что Истощение TDP-43 нарушает активность UPF1, и два белка взаимодействуют РНК-зависимым образом, слипаясь вместе в нейрональной ткани БАС.

Значение для лечения и будущих исследований

«Обнаруженное нами снижение активности UPF1 позволяет дефектным РНК, возникающим после дисфункции TDP-43, избежать нормальной деградации и накапливаться в болезнетворных нейронах», — сказал Франческо Алессандрини, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Кискиниса и первый автор исследования. «Это похоже на двойной удар: TDP-43 и UPF1 работают недостаточно хорошо».

Эти результаты подчеркивают ранее неизвестную связь между распадом РНК, дисфункцией TDP-43 и нейродегенерацией.

«Теперь, когда мы определили эти аберрантные РНКНаша цель — понять их роль в разрушении мотонейронов», — сказал Мэтью Райт, аналитик исследовательских данных в лаборатории Кискиниса и соавтор исследования.

Исследование не только отображает эту сломанную систему наблюдения за РНК, но и предлагает новые стратегии лечения: если ученые смогут восстановить «корректирующую» способность UPF1, они смогут замедлить или остановить повреждение при БАС.

«Это открытие, которое мы сделали, имеет важные последствия для патофизиологии заболевания», — сказал Кискинис. «Если действительно эти РНК токсичный и они становятся невыносимыми для клеток, то терапевтический смысл заключается в том, что если мы найдем способ реактивировать этот путь, это, очевидно, будет полезно».