Следующий Оземпик слишком хорош?

Медицинская потеря веса может оказаться на пороге новой революции. Во-первых, у людей, вероятно, будет возможность принимать новый класс лекарств, которые, по-видимому, имеют меньше неприятных побочных эффектов, таких как тошнота, от которой страдает около половины людей, принимающих Оземпик и аналогичные препараты.

Эти теперь уже знакомые лекарства воздействуют на путь, включающий гормон GLP-1, регулирующий аппетит; новые нацелены на клеточные рецепторы другого гормона — амилина. AstraZeneca, Eli Lilly, Zealand Pharma и, конечно же, Novo Nordisk, производящая Ozempic, тестируют лекарства от ожирения на основе амилина. И если вам кажется, что из растущего числа новых лекарств для снижения веса сложно выбрать, возможно, вам не придется выбирать только один. Некоторые разрабатываемые лекарства, такие как CagriSema, идут на шаг дальше, сочетая в себе компоненты, нацеленные на амилин. и GLP-1 для создания еще более мощных лекарств.

В недавнем исследовании люди с ожирением, принимавшие препарат на основе амилина под названием кагрилинтид, потеряли около 12 процентов своего веса в течение 16 месяцев. Те, кто принимал семаглутид, активный ингредиент препарата Оземпик, потеряли около 15 процентов. Те, кто принимал CagriSema, потеряли в среднем более 20 процентов. (Для сравнения, бариатрическая хирургия, драматическая процедура, которая перенастраивает пищеварительную систему, может заставить человека потерять около 30 процентов своего веса, но она сопряжена с возможностью серьезных осложнений, таких как грыжи и опасные для жизни инфекции.) Эти новые комбинированные препараты вытесняют потерю веса настолько далеко, что существующие лекарства выходят за пределы возможностей существующих лекарств, поэтому перед областью исследований ожирения стоит беспрецедентный вопрос: как далеко должно зайти медицинское снижение веса?

Томас Лутц, известный своим современникам как «амилиновый парень», проводил исследования амилина в Цюрихском университете с начала 1990-х годов, начиная всего через несколько лет после того, как амилин был открыт. изолированный и характеризуется в клетках поджелудочной железы. Некоторые ученые смотрели на эту молекулу с подозрением, поскольку она была изолирована в отложениях в поджелудочной железе пациентов с диабетом. Лутц и другие помогли доказать, что это может снизить аппетит у животных. Но, возможно, отчасти из-за сохраняющейся загадки того, почему в организме возникают отложения амилина, он обнаружил, что более широкой области знаний потребовалось довольно много времени, чтобы заинтересоваться его работой и работой других исследователей амилина. «Многие специалисты в этой области, вероятно, считали нас аутсайдерами», — сказал мне Лутц. Большинство его коллег сосредоточились на GLP-1, или лептине, или других пептидах — молекулах, состоящих из тех же строительных блоков, что и белки, но меньшего размера. «Немногие лаборатории действительно занимаются изучением амилина».

По словам Лутца, это соединение использовалось в качестве лекарства в прошлом, хотя и в менее мощных вариантах. Прамлинтид, аналог амилина, был одобрен FDA для лечения диабета в 2005 году. Однако его состав разлагается достаточно быстро, поэтому его приходится вводить перед каждым основным приемом пищи; кагрилинтид действует дольше и вводится только раз в неделю. Прамлинтид также не оказывает такого большого влияния на потерю веса по сравнению с более современными препаратами амилина. В одном исследовании вдвое больше людей, принимавших его, потеряли как минимум 5 процентов своего веса за четыре месяца по сравнению с теми, кто получал плацебо. Но это скромный эффект.

Амилин — лишь один из множества гормонов, участвующих в обмене веществ, которые фармацевтические компании планируют использовать в качестве компонентов в будущих методах снижения веса. «Компании как бы идут вниз по списку», рассматривая пептиды, которые выделяются после еды и могут иметь коммерческий потенциал, Кевин Холл, ученый по метаболизму и соавтор новой книги. Пищевая разведкасказал мне. В разработке находятся препараты, которые объединяют действие GLP-1 с действием GIP, гормона, выделяемого из верхних отделов кишечника, несмотря на неясность того, как GIP влияет на аппетит. Некоторые компании рассматривают препараты на основе гормона глюкагона. Другие исследуют пептид YY, гормон кишечника, который сигнализирует мозгу о том, что еда была съедена.

Поскольку организм имеет тенденцию адаптироваться к лекарствам, которые зависят только от одного гормонального механизма, комбинированные препараты, воздействующие на несколько гормонов, должны дать более эффективное лечение, сказала мне Беверли Чанг, эндокринолог из Weill Cornell Medicine, входящая в правление Общества по борьбе с ожирением. Поскольку количество доступных комбинаций увеличивается, а эффект снижения веса, по-видимому, также усиливается, возникает вопрос: на какую потерю веса должны быть нацелены эти лекарства? «Тот факт, что нам приходится задавать этот вопрос, просто безумие», — сказал Чанг. «Пять лет назад мы не могли задать этот вопрос, потому что не достигли этих пороговых значений».

У многих людей с ожирением, которые теряют около 5 процентов своего веса, уровень определенных жировых молекул в крови начинает улучшаться. При потере веса примерно на 10 процентов их риск инфаркт и инсульт обычно снижается. Когда потеря веса достигает более 15 процентов, некоторые люди начинают замечать решение проблем со здоровьем, которые часто идут рука об руку с ожирением. «Дело не в том, что их высокое кровяное давление только улучшается», — сказал Чанг. «Оно уходит».

Но не все видят, что их факторы риска исчезают, когда они теряют 15 или 20 процентов своего веса, и это одна из причин, по которой врачи видят рынок для более сильнодействующих лекарств. Многим людям, страдающим морбидным ожирением, для достижения определенных целей в отношении здоровья необходимо сбросить больший процент веса, поэтому некоторые подвергаются бариатрической хирургии, даже со всеми связанными с ней рисками. Конечно, людям, страдающим меньшим ожирением, потеря большого веса может оказаться невыгодной. «Не всем нашим пациентам нужна потеря веса на 20, 25 или 30 процентов», — сказал мне Тимоти Гарви, эндокринолог и профессор Университета Алабамы в Бирмингеме, который руководил испытаниями препаратов амилина. «На самом деле, это вредно для здоровья многих людей, и это выходит далеко за рамки того, что нам нужно для улучшения здоровья».

Врачи часто учитывают индекс массы тела (несовершенный, но широко используемый показатель, основанный на весе и росте человека), чтобы определить, имеет ли человек избыточный или недостаточный вес: ИМТ менее 18,5 считается недостаточным весом. Если потеря веса кого-либо приводит к тому, что его ИМТ падает ниже значения, указанного в клиническом исследовании, человеку, как правило, приходится выйти из эксперимента. Но социальное давление с целью похудеть может быть огромным, и препараты GLP-1 уже доступны в интернет-аптеках, где врачебный надзор менее строгий. Некоторые врачи обеспокоены тем, что если появятся более мощные комбинированные препараты – в то же время, когда будут доступны дженерики GLP-1 – люди могут зайти в потере веса слишком далеко.

Поскольку препараты GLP-1 стали широко доступны, люди начали использовать их не только для улучшения своего здоровья, но и для изменения внешнего вида. Кристоффер Клемменсен, исследователь ожирения из Копенгагенского университета, провел параллель между чрезмерным использованием лекарств для снижения веса и неправильным использованием анаболических стероидов для набора мышечной массы. Без поддержки врача или других медицинских работников люди, использующие эти препараты или даже более эффективные, могут потерять значительную мышечную массу, рассказал мне Майкл Лайон, медицинский директор Института медицины ожирения и диабета в пригороде Ванкувера, Британская Колумбия. В некоторых редких случаях потеря веса у людей, принимающих препараты GLP-1, не выравнивается. «Они продолжают проигрывать и продолжают проигрывать», — сказал Гарви. «Вы теряете кости, вы теряете мышцы». Уже сейчас у людей, желающих похудеть, есть одни из самых мощных инструментов, когда-либо доступных. В следующем году у них, вероятно, будет еще больше возможностей.