Некоторые противораковые методы лечения нацелены не только на опухолевые, но и на здоровые клетки. Если их воздействие на последних окажется слишком сильным, их использование может стать ограничивающим. Команда из Женевского университета (UNIGE) в сотрудничестве с базирующейся в Базеле компанией FoRx Therapeutics определила механизм действия ингибиторов PARP, используемых, в частности, при раке молочной железы и яичников у пациентов, несущих мутацию гена BRCA. Эти ингибиторы блокируют две специфические активности белков PARP. Блокируя один из них, токсическое воздействие на раковые клетки сохраняется, при этом здоровые клетки сохраняются. Эта работа, опубликованная в журнале Nature, поможет повысить эффективность этих методов лечения.
Несмотря на тысячи повреждений, которые ежедневно повреждают нашу ДНК, геном наших клеток особенно стабилен благодаря высокоэффективной системе восстановления. Среди генов, кодирующих белки репарации, есть BRCA1 и BRCA2 (для BReast CAncer 1 и 2), которые особенно участвуют в разрывах двойной спирали ДНК. Наличие мутаций в этих генах (примерно у 2 из каждых 1000 женщин) может привести к невосстановлению поврежденной ДНК и значительно увеличить риск развития рака груди или яичников (или рака простаты у мужчин).
Нераковые клетки, убитые лечением
Ингибиторы PARP используются для лечения этого типа рака уже около 15 лет. Белки PARP могут обнаруживать разрывы или аномальные структуры в двойной спирали ДНК. Затем PARP временно прикрепляются к ДНК, синтезируя цепочку сахаров, которая действует как сигнал тревоги для привлечения белков, участвующих в восстановлении ДНК. Лечение, основанное на ингибиторах PARP, блокирует эту активность и захватывает белок PARP на ДНК. Тогда нет тревожного сигнала, запускающего восстановление ДНК.
Это лечение оказывается токсичным для быстрорастущих клеток, таких как раковые клетки, которые генерируют слишком много мутаций, не успевая их восстановить, и поэтому обречены на смерть. Но наше тело также является домом для быстрорастущих здоровых клеток. Так обстоит дело, например, с гемопоэтическими клетками – источником красных и белых кровяных телец – которые, будучи побочными жертвами, также массово разрушаются в результате лечения анти-PARP.
Механизмы, с помощью которых препараты анти-PARP убивают клетки (раковые или нет), до сих пор плохо изучены. Лаборатория профессора Таноса Халазонетиса на кафедре молекулярной и клеточной биологии факультета естественных наук UNIGE в сотрудничестве с FoRx Therapeutics исследовала механизмы действия ингибиторов PARP. Ученые использовали два класса ингибиторов PARP, которые одинаково блокируют ферментативную активность PARP, то есть синтез сахарной цепи, которая служит сигналом тревоги, но не захватывают PARP на ДНК с одинаковой силой. Команда заметила, что оба ингибитора убивают раковые клетки с одинаковой эффективностью, но ингибитор, который слабо связывает PARP с ДНК, гораздо менее токсичен для здоровых клеток.
Предупреждающий сигнал для предотвращения столкновений цепей ДНК.
«Мы обнаружили, что PARP не только действует как сигнал тревоги для рекрутирования белков репарации ДНК, но также вмешивается, когда аномальные структуры ДНК формируются в результате столкновений между различными механизмами, которые считывают или копируют одну и ту же часть ДНК», — объясняет Михалис Петропулос, постдокторант кафедры молекулярной и клеточной биологии факультета естественных наук UNIGE и первый автор исследования.
При использовании обработки анти-PARP этот предупреждающий сигнал для предотвращения столкновений не срабатывает. Эти столкновения между механизмами приведут к увеличению повреждений ДНК, которые не могут быть восстановлены в раковых клетках, поскольку в них отсутствуют белки репарации BRCA. Второе действие обработки PARP, приводящее к прочному связыванию PARP с ДНК, также приводит к повреждению ДНК, которое необходимо восстановить клеткам. Но это восстановление не опосредовано белками репарации BRCA, и в результате гибнут как нормальные, так и раковые клетки.
«Поэтому мы обнаружили, что ингибирования активности фермента достаточно, чтобы убить раковые клетки, тогда как захват – когда PARP прочно связан с ДНК – убивает также и нормальные клетки и, следовательно, ответственен за токсичность этих препаратов», — резюмирует Танос Халазонетис. , руководитель исследования. «Эти знания позволят разработать более безопасные ингибиторы PARP, которые ингибируют ферментативную активность PARP, не захватывая его ДНК».
Петропулос М, Карамичали А, Россетти Г.Г., Фрейденманн А, Яковино Л.Г., Дионеллис В.С., Сотириу СК, Халазонетис ТД.
Конфликты транскрипции и репликации лежат в основе чувствительности к ингибиторам PARP.
Природа. 20 марта 2024 г. doi: 10.1038/s41586-024-07217-2
