Ученые вернули молекулы из мертвых для борьбы с супербактериями

Согласно статье, опубликованной в мае 2021 года, из 10 000 перспективных соединений, выявленных исследователями, только один или два антибиотика получили одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США..

Поиски новых антибиотиков начались еще в каменном веке. Согласно статье, опубликованной в мае 2021 года, из 10 000 перспективных соединений, выявленных исследователями, только один или два антибиотика получили одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США.

По данным Всемирной организации здравоохранения, необходимость выявления потенциальных кандидатов становится все более актуальной, поскольку население планеты ежегодно сталкивается с почти 5 миллионами смертей, связанных с устойчивостью микроорганизмов.

Исследовательская группа под руководством пионера биотехнологий Сезара де ла Фуэнте использовала вычислительные методы на основе искусственного интеллекта для извлечения генетической информации о вымерших родственниках человека, таких как неандертальцы, и давно потерянных существах ледникового периода, таких как шерстистые мамонты и гигантские ленивцы.

Ученые говорят, что некоторые из небольших белковых молекул или пептидов, которые они выявили, обладают способностью бороться с бактериями, что может вдохновить на создание новых лекарств для борьбы с инфекциями у людей. Эта новаторская работа также открывает совершенно новый взгляд на открытие лекарств.

«Это позволяет нам открывать новые последовательности, новые типы молекул, которые мы никогда ранее не обнаруживали в живых организмах, расширяя наши представления о молекулярном разнообразии», — сказал де ла Фуэнте, помощник президента Пенсильванского университета, где он работает. . возглавляет группу механической биологии. «Современные бактерии никогда не сталкивались с этими молекулами, поэтому они могут дать нам больше шансов нацелиться на патогены, которые сегодня являются проблемой».

Этот подход может показаться нелогичным, но эксперты говорят, что срочно необходимы новые способы взглянуть на проблему устойчивости к противомикробным препаратам к существующим лекарствам, смертельную и неотложную проблему для глобального здравоохранения.

«Мир столкнулся с кризисом устойчивости к антибиотикам. «Я считаю, что для решения этой проблемы необходимы наземные, морские и воздушные подходы – и если нам нужно обратиться к прошлому, чтобы найти потенциальные решения для будущего – я поддерживаю это», – сказал Майкл Махан, профессор кафедры молекулярная, клеточная и биологическая биология. разработки в Калифорнийском университете в Санта-Барбаре. Он не участвовал в исследовании.

Антибиотики и откуда берутся альтернативы

Большинство антибиотиков происходят из бактерий и грибов и обнаруживаются посредством скрининга микроорганизмов, живущих в почве. Но в последние десятилетия патогены стали устойчивы ко многим из этих препаратов из-за чрезмерного использования.

Ученые, участвующие в глобальной борьбе с супербактериями, изучают различные потенциальные виды оружия, включая фаги или вирусы, созданные природой для питания бактерий.

Другое интересное исследование связано с антимикробными пептидами, или АМФ, которые представляют собой молекулы, борющиеся с инфекциями, вырабатываемые различными организмами – бактериями, грибами, растениями и животными, включая человека. По словам Махана, AMP обладают широким спектром антимикробных свойств против различных патогенов, таких как вирусы, бактерии, дрожжи и грибки.

В то время как большинство традиционных антибиотиков действуют, фокусируясь на одной мишени внутри клетки, антимикробные пептиды связываются и разрушают бактериальные мембраны в нескольких местах, добавил он. Это более сложный механизм, поэтому вероятность развития лекарственной устойчивости меньше. Однако, по словам Махана, из-за способности молекулы разрушать клеточные мембраны это также может привести к повышенной токсичности.

В клинической практике используется несколько антибиотиков на основе пептидов, например колистин, который производится из АМП на основе бактерий. По словам Махана, его используют в качестве препарата последней инстанции для лечения некоторых бактериальных инфекций, поскольку он может быть токсичным. Один человеческий AMP, известный как LL-37, также демонстрирует потенциал.

Другие многообещающие АМП были обнаружены в неожиданных местах: в сосновых иголках и в крови дракона Комодо.

Момен «Парк Юрского периода»

Де ла Фуэнте в течение последнего десятилетия использовал вычислительные методы для оценки потенциала различных пептидов в качестве альтернативы антибиотикам. Идея посмотреть на вымершие молекулы возникла во время мозгового штурма в лаборатории, когда упоминался блокбастер «Парк Юрского периода».

«Идея (в фильме) состоит в том, чтобы вернуть весь организм, и, конечно, у них много проблем», — сказал он. Его команда начала думать о более осуществимой идее: «Почему бы не вернуть молекулы из прошлого?»

Достижения в восстановлении древней ДНК из окаменелостей означают, что подробные библиотеки генетической информации о вымерших родственниках человека и давно потерянных животных теперь доступны публике.

Чтобы обнаружить ранее неизвестные пептиды, исследовательская группа обучила алгоритм искусственного интеллекта распознавать фрагментированные участки в белках человека, которые могут обладать антимикробной активностью. Затем ученые применили их к общедоступным белковым последовательностям современных людей (Homo sapiens), неандертальцев (Homo neanderthalensis) и денисовцев, еще одного древнего человеческого вида, тесно связанного с неандертальцами.

Затем исследователи использовали ранее описанные свойства антимикробных пептидов, чтобы предсказать, какой из недавно идентифицированных древних пептидов будет иметь наибольший потенциал для уничтожения бактерий.

Затем исследователи синтезировали и протестировали 69 наиболее многообещающих пептидов, чтобы проверить, смогут ли они убивать бактерии в чашке Петри. Команда отобрала шесть наиболее мощных — четырех от Homo sapiens, одного от Homo neanderthalensis и одного от денисовцев — и дала их мышам, инфицированным бактерией Acinetobacter baumannii, частой причиной внутрибольничных инфекций у людей.

«Я думаю, что одним из самых захватывающих моментов было то, когда мы оживили молекулы в лаборатории с помощью химикатов, а затем впервые вернули их к жизни. Так что с научной точки зрения было действительно здорово получить этот момент», — сказал де ла Фуэнте об исследовании, опубликованном в августе в научном журнале Cell Host & Microbe.

У инфицированных мышей с абсцессами кожи пептид активно убивал бактерии; у пациентов с инфекциями бедра лечение менее эффективно, но все же останавливает рост бактерий.

«Лучший (пептид) — это то, что мы называем Neanderthalien 1, который происходит от неандертальцев. И это наиболее эффективно в моделях мышей», — сказал де ла Фуэнте.

Он предупреждает, что ни один из пептидов «не готов к использованию в качестве антибиотиков» и требует тщательной настройки. Более важными, по его словам, являются системы и инструменты, разработанные его командой для выявления многообещающих антимикробных молекул в прошлом.

В исследовании, которое, как ожидается, будет опубликовано в следующем году, де ла Фуэнте и его коллеги разработали новую модель глубокого обучения для изучения того, что он называет «вымиранием» — белковых последовательностей 208 вымерших организмов, для которых доступна подробная генетическая информация.

Команда обнаружила более 11 000 ранее неизвестных потенциальных антимикробных пептидов, уникальных для вымерших организмов, и синтезировала перспективных кандидатов из сибирского шерстистого мамонта, стеллеровой морской коровы (морского млекопитающего, которое было истреблено в 18 веке из-за охоты в Арктике), коровы Размер моря составляет 10 футов (10 футов). длинный (3 метра) наземный ленивец Дарвина (Mylodon darwinii) и ирландский гигантский олень (Megaloceros giganteus). Он сказал, что обнаруженный ими пептид продемонстрировал «превосходную противоинфекционную активность» на мышах.

«Молекулярное возрождение дает уникальную возможность бороться с устойчивостью к антибиотикам путем возрождения и использования силы молекул прошлого», — сказал он.

Странный, но полезный подход

Дмитрий Гиларов, руководитель группы в Центре Джона Иннеса в Англии, изучающей пептидные антибиотики, говорит, что настоящая проблема в поиске новых антибиотиков связана не с отсутствием многообещающих соединений, а с тем, что фармацевтическим компаниям приходится разрабатывать и тестировать их клинически. . потенциальный пептидный антибиотик, нестабильный и трудно синтезируемый. Он не участвовал в исследовании.

«Я не вижу какой-либо непосредственной причины обращать внимание на палеопротеом. У нас уже… есть много таких пептидов», — сказал он. «Я думаю, что нам действительно нужно глубокое понимание… основополагающих принципов: того, что делает пептиды биоактивными, чтобы иметь возможность их создавать».

«Существует множество пептидных антибиотиков, которые не разрабатываются и не используются промышленностью из-за таких трудностей, как их токсичность», — сказал Гиларов.

Согласно статье, опубликованной в мае 2021 года, из 10 000 перспективных соединений, выявленных исследователями, только один или два антибиотика получили одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США.

Моник ван Хук, профессор и директор по исследованиям Школы системной биологии Университета Джорджа Мейсона в Фэрфаксе, штат Вирджиния, сказала, что идея молекулярной аннигиляции — «очень интересный подход». Он не участвовал ни в одном исследовании.

Ван Хук сказал, что очень редко пептид, встречающийся в природе – будь то вымерший или из живого организма – напрямую приводит к созданию нового типа антибиотика или другого лекарства. Чаще всего, по его словам, открытие нового пептида становится отправной точкой для исследователей, которые затем могут использовать вычислительные методы для настройки и оптимизации потенциала пептида в качестве кандидата на лекарство.

Текущие исследования Ван Хука сосредоточены на синтетических пептидах, созданных на основе пептидов, обнаруженных в природе у американских аллигаторов. В настоящее время пептид проходит доклинические испытания.

«Пока все идет очень хорошо. И это интересно, потому что многие другие пептиды, над которыми я работал на протяжении многих лет, по той или иной причине потерпели неудачу», — сказал он.

Ван Хук сказал, что, хотя может показаться странным рассматривать вымерших аллигаторов или людей как источники новых антибиотиков, масштабы кризиса делают этот подход оправданным.

Де ла Фуэнте соглашается. «Я думаю, что нам нужно как можно больше новых и различных подходов, и это в конечном итоге увеличит наши шансы на успех», — сказал он.

«Я думаю, что, оглядываясь назад, мы сможем найти много полезных потенциальных решений».

Самбер: > Health