Ученые обратили вспять повреждение почек у мышей, надеются, что в следующий раз это коснется и людей

Исследователи из Университета здравоохранения штата Юта (U of U Health) обнаружили, что жировые молекулы, называемые церамидами, инициируют ОПП, повреждая митохондрии, которые снабжают энергией клетки почек. Используя альтернативный препарат, предназначенный для изменения процесса обработки церамидов, команда защитила структуру митохондрий и предотвратила повреждение почек у мышей.

«Мы полностью обратили вспять патологию острого повреждения почек, инактивировав церамиды», — говорит Скотт Саммерс, доктор философии, заслуженный профессор и заведующий кафедрой питания и интегративной физиологии Колледжа здравоохранения Университета Юты и старший автор исследования. «Мы были ошеломлены: не только функция почек осталась нормальной, но и митохондрии остались невредимыми», — говорит Саммерс. «Это было действительно замечательно».

Результаты опубликованы в Клеточный метаболизм.

Керамидные шипы могут служить ранним предупреждением.

Более ранние исследования лаборатории Саммерса показали, что керамиды могут нанести вред таким органам, как сердце и печень. Когда исследователи измерили уровень церамидов на моделях ОПП, они обнаружили сильную связь: уровни резко возросли после травмы как у мышей, так и в образцах мочи человека.

«Уровни церамидов очень повышаются при повреждении почек», — говорит Ребека Николсон, доктор философии, первый автор работы, которая завершила исследование в качестве аспиранта по питанию и интегративной физиологии в U of U Health, а сейчас является научным сотрудником в Arc Institute. «Они быстро повышаются после повреждения почек и повышаются в зависимости от тяжести травмы. Чем хуже повреждение почек, тем выше будет уровень церамидов».

Эти результаты показывают, что церамиды мочи могут выступать в качестве раннего биомаркера ОПП, давая врачам инструмент для выявления уязвимых пациентов, в том числе тех, кто готовится к операции на сердце, до того, как начнутся симптомы. «Если пациенты проходят процедуру, которая, как мы знаем, подвергает их высокому риску ОПП, тогда мы можем лучше предсказать, действительно ли они пройдут процедуру», — говорит Николсон.

Изменение выработки церамидов защищает функцию почек

Команда почти устранила повреждение почек у мышей, изменив генетическую программу, контролирующую выработку церамидов. В результате этого изменения появились «супермыши», у которых не развивалось ОПП даже в условиях, обычно вызывающих серьезные повреждения.

Затем исследователи протестировали кандидатный препарат, снижающий уровень церамидов, созданный Centaurus Therapeutics, компанией, соучредителем которой является Саммерс. Мыши, получившие предварительное лечение, избегали повреждения почек, сохраняли нормальную функцию почек, оставались активными и имели почки, которые под микроскопом выглядели близкими к нормальным. Николсон отмечает, что их модель оказывает сильнейшую нагрузку на почки, поэтому «действительно удивительно, что мыши были защищены от травм».

«Эти мыши выглядели невероятно», — добавляет Саммерс.

Команда обнаружила, что керамиды вредят митохондриям — частям клетки, ответственным за выработку энергии. Поврежденные митохондрии в клетках почек деформируются и плохо функционируют. Регулирование выработки церамидов, будь то генетически или с помощью препарата, сохраняло митохондрии неповрежденными и работоспособными даже в условиях напряжения.

Потенциал для будущих методов лечения, направленных на здоровье митохондрий

Саммерс объясняет, что соединение, использованное в этом исследовании, тесно связано, но не идентично препарату, снижающему уровень церамидов, который прошел клинические испытания на людях. Он подчеркивает, что результаты на мышах не всегда предсказывают последствия для человека и что необходимы дальнейшие исследования для подтверждения безопасности.

«Мы в восторге от того, насколько защитным было это резервное соединение, но оно все еще находится на доклинической стадии», — говорит Саммерс. «Мы должны быть осторожны и проявить должную осмотрительность, чтобы убедиться, что этот подход действительно безопасен, прежде чем применять его к пациентам».

Несмотря на это, исследователи воодушевлены полученными результатами. Если результаты распространяются на людей, препарат потенциально можно будет назначать заранее людям, которые сталкиваются с высоким риском ОПП, включая пациентов, перенесших операцию на сердце, где около четверти страдают от этого заболевания.

Поскольку препарат, по-видимому, работает, поддерживая здоровье митохондрий, команда считает, что этот подход может иметь отношение к другим расстройствам, связанным с митохондриальной дисфункцией.

«Митохондриальные проблемы проявляются при очень многих заболеваниях — сердечной недостаточности, диабете, жировой болезни печени», — говорит Саммерс. «Поэтому, если мы действительно сможем восстановить здоровье митохондрий, последствия могут быть огромными».

Результаты опубликованы в журнале Cell Metabolism под заголовком «Терапевтическое ремоделирование церамидного остова предотвращает повреждение почек».

Финансирование и раскрытие информации

Эта работа была поддержана грантом на общие инструменты NCRR, Проектом точной медицины почек и несколькими филиалами Национальных институтов здравоохранения, включая Национальный институт рака (P30CA042014, CA272529), Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек (DK115824, DK116888, DK116450, DK130296, DK108833, DK112826, 1F31DK134088 и 5T32DK091317) и Национальный институт общих медицинских наук (3R35GM131854 и 3R35GM131854-04S1). Дополнительную поддержку оказали Фонд исследований ювенильного диабета (JDRF 3-SRA-2019-768-AB и JDRF 3-SRA-2019-768-AB для WLH), Программа повышения постдокторского разнообразия Фонда Берроуза Велкома (1058616), Американская диабетическая ассоциация, Американская кардиологическая ассоциация, Фонд Марголиса и Университет Юты по диабету и Центр исследования метаболизма. Авторы заявляют, что за содержание они несут ответственность и не обязательно отражают точку зрения Национальных институтов здравоохранения.

Скотт Саммерс и Джереми Блитцер — соучредители и акционеры Centaurus Therapeutics. Липин Ван также является акционером. DN и Blitzer указаны в качестве изобретателей патентов США 1177684, 11597715 и 11135207, лицензия на которые предоставлена Centaurus Therapeutics, Inc.