Ученые разработали потенциальный антидепрессант, обладающий как антистрессовым, так и антидепрессивным действием с минимальными побочными эффектами.

Известно, что дельта-опиоидные рецепторы (ДОФ) играют ключевую роль в развитии депрессии и подобных заболеваний. Предыдущие исследования показали, что агонисты DOP (вещества, которые связывают DOP вместо обычного соединения и вызывают тот же эффект) обладают большей эффективностью и меньшими побочными эффектами, чем большинство существующих антидепрессантов. Недавние исследования идентифицировали KNT-127 как мощный агонист DOP со значительной антидепрессивной активностью, быстрым действием и минимальными побочными эффектами. Однако основной механизм действия изучен недостаточно.

С этой целью профессор Акиёси Сайто, г-н Тошинори Йошиока, младший доцент Дайсуке Ямада и профессор Эри Сеги-Нисида из Токийского научного университета вместе с профессором Хироси Нагасэ из Университета Цукуба установили для оценки терапевтических и профилактических эффектов KNT-127 на мышиной модели с депрессией. Результаты этого исследования были размещены в Интернете 30 марта 2023 г. и опубликованы в журнале нейрофармакология 4 апреля 2023 г.

Объясняя мотивы своего исследования, профессор Сайто объясняет: «Ранее мы обнаружили, что агонисты дельта-опиоидных рецепторов (DOP) могут быстро действовать и иметь низкий риск побочных эффектов по сравнению с существующими лекарствами. Таким образом, мы работаем над их клиническими проявлениями. разработка в качестве новой стратегии лечения депрессии. В этом исследовании мы попытались выяснить механизм антидепрессантоподобных эффектов KNT-127, селективного агониста DOP, в мышиной модели депрессии».

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, нейрогенез в гиппокампе и нейровоспаление рассматриваются как основные факторы процессов, ведущих к развитию депрессии. Таким образом, понимание влияния КНТ-127 на вышеуказанные параметры имело решающее значение для расшифровки лежащего в его основе принципа работы.

С этой целью профессор Сайто и его команда создали модель мышей с депрессией, называемую мышами с хроническим замещающим социальным стрессом (cVSDS), подвергая пятинедельных мышей-самцов экстремальному психологическому стрессу в течение 10 минут в день, повторяя это в течение 10 дней. Затем мышам давали KNT-127 как во время (10 дней), так и после (через 28 дней) стрессового периода для оценки его эффективности.

Они наблюдали, что длительное введение KNT-127 во время (антистрессовый эффект) и после стрессового (антидепрессантный эффект) периода значительно улучшало социальное взаимодействие и уровни кортикостерона в сыворотке (гормон, выделяемый при стрессе у мышей) у мышей cVSDS. Более того, введение KNT-127 во время стресса подавляло индуцированную стрессом гибель новорожденных нейронов в гиппокампе, а не усиливало нейрогенез или образование новых нейронов. Напротив, при введении после стресса KNT-127 вообще не влиял на выживаемость новорожденных нейронов. Кроме того, в отличие от обычных антидепрессантов, KNT-127 не влиял на нейрогенез даже в условиях отсутствия стресса.

Психологический стресс увеличивает количество микроглии и активированной микроглии в мозге мышей cVSDS. Интересно, что в обеих моделях доставки KNT-127 подавлял активацию микроглии и, следовательно, уменьшал воспаление в гиппокампе.

В двух словах, во время и после стрессового периода KNT-127 предотвращает воспаление нейронов и снижает гибель нейронов у новорожденных, не влияя на формирование нейронов, оказывая антистрессовый и антидепрессантоподобный эффекты соответственно. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания агонистов ДОП и механизма, лежащего в основе их антидепрессивного действия.

Антистрессовый эффект KNT-127 может дать дополнительные преимущества пациентам во время лечения. Профессор Сайто уточняет: «Пациенты с депрессией часто сталкиваются с ситуациями, когда они не могут избежать стрессовой обстановки даже во время лечения. Поэтому мы считаем, что дополнительный антистрессовый эффект в период лечения имеет важное клиническое значение».

В заключение профессор Сайто поделился своим видением будущего: «Мы ожидаем, что успешная клиническая разработка агонистов дофамина значительно расширит возможности лечения депрессии в будущем».