Ученым удалось составить карту центральной части иммунной системы

В новой статье в журнале Science Advances подробно рассказывается, как ученым удалось составить карту центральной части иммунной системы — молекул HLA класса II — и одновременно точно предсказать, как они отображают фрагменты патогенов на поверхности клеток.

Когда мы больны, наша иммунная система, вылечивая нас, полагается на наши клетки, чтобы показать на их поверхности, что внутри присутствует что-то инородное. Иммунные клетки, особенно Т-клетки, прикрепляются к поверхности клетки и убивают рак, вирус или какой-либо другой патоген, если они могут определить угрозу.

Наши клетки предупреждают иммунную систему о злоумышленнике с помощью специальных белков, называемых человеческими лейкоцитами. антиген (HLA) молекулы. Они несут ответственность за то, чтобы дать иммунной системе понять, что что-то не так.

«Когда клетка заражается, все, что находится внутри нее, скрыто от иммунной системы, которая живет вне клеток. Причина, по которой организм может обнаружить, что что-то скрывается внутри клетки, — это молекулы класса HLA и тот факт, что они захватывают фрагменты белков. “из патогена внутри клетки, переносите их на поверхность и демонстрируйте. Если фрагменты обладают свойствами, которые не являются вашими, иммунная система запускает реакцию, которая убивает клетку”, – говорит Мортен Нильсен, профессор из DTU Health Technology и автор новой статьи в журнале Science Advances, в которой объявляется о картировании более 96% всего ландшафта HLA класса II.

Он продолжает:

«Но правила, по которым фрагменты белка отображаются, а какие нет, и какими еще свойствами он обладал, были очень неясны в течение многих лет, поскольку существует множество различных вариантов HLA. Можно сказать, что существует более 50 000 способов отображения нашего белка. фрагменты».

Мортен Нильсен работал над HLA последние 20 лет и внес значительный вклад в процесс разработки методов лечения, направленных на помощь и обучение иммунной системы борьбе с болезнями. Большая часть прогресса, достигнутого в области иммунотерапии рака, в некоторой степени связана с инструментами, разработанными Мортеном Нильсеном.

В газете – Точное предсказание презентации антигена HLA класса II во всех локусах с использованием индивидуального сбора данных и усовершенствованного машинного обучения. – опубликованные сегодня в журнале Science Advances, ученые из DTU, Университета Оклахомы, Лейденского университета и компании pureMHC успешно завершили картирование всей системы, или, как ее называют в статье, «дерево специфичности» HLA класса II.

20 лет в разработке

На составление ландшафтной карты специфичности классов HLA ушло 20 лет по нескольким причинам. Во-первых, они никогда не бывают одинаковыми от человека к человеку. Их гены сильно различаются, поэтому у разных людей есть разные типы HLA, которые распознают разные части патогена.

Хотя все они играют ключевую роль в функционировании иммунной системы, демонстрируя фрагменты белка, они по-разному влияют на наше здоровье. Некоторые повышают вероятность возникновения аутоиммунных заболеваний, при которых иммунная система атакует организм. Некоторые из них повышают вероятность отказа от трансплантации органов. Некоторые из них влияют на то, насколько хорошо наша иммунная система реагирует на лечение, например, на вакцины или лекарства.

Кроме того, каждая молекула HLA класса II состоит из двух частей: альфа-части и бета-части. Они, в свою очередь, происходят от трех разных групп генов: DR, DP и DQ. Группа DR имеет один основной ген, DRB1, и три других гена: DRB3, DRB4 и DRB5. Группы DP и DQ имеют два гена: DPA и DPB и DQA и DQB. Кроме того, альфа- и бета-части могут происходить из одного и того же гена или из разных хромосом.

Иногда оговаривалось, что знание DRB1 было достаточным или что другие комбинации были менее важны при характеристике функционального пространства HLA класса II. Однако оказывается, что некоторые другие HLA класса II играют важную роль, например, в аутоиммунных заболеваниях и в предотвращении отталкивания трансплантированных органов. Они также могут иметь жизненно важное значение для лечения других заболеваний, поэтому растет интерес к созданию методов иммунотерапии, распознающих их.

В любом случае, существует множество возможных комбинаций в системе HLA класса II, и поскольку только молекулы DRB1 были тщательно исследованы и картированы, понимание всего комплекса HLA класса II отсутствует.

Крупномасштабные наборы данных и машинное обучение

Чтобы понять, как множество генов HLA класса II влияют на наше здоровье, Мортену Нильсену и его коллегам необходимо было знать, какие виды патогенов они распознают и как они представляют их нашей иммунной системе. Чтобы сделать этот последний рывок и выяснить правила, определяющие HLA класса II, они объединили крупномасштабные высококачественные наборы данных, охватывающие широкий спектр молекул HLA класса II и их особенностей. Они использовали адаптированные платформы машинного обучения, тем самым улучшая способность точно прогнозировать, как они функционируют.

«Двадцать лет назад мы рассматривали 500 точек данных одной молекулы, но вскоре поняли, что в этом есть свои правила. Нам не нужно было измерять все. Таким образом, постепенно наше понимание росло, как и доступные технологии. Мы прошли путь от нашей первой статьи с одной молекулой до нашей последней статьи, которая охватывает 50 000 молекул. Все они подробно описаны». говорит Мортен Нильсен.

Мы преодолели все препятствия и полностью понимаем, что делает каждая молекула HLA класса II. Например, наши инструменты использовались в течение последних 15 лет при разработке иммунотерапии рака и послужили краеугольным камнем для многих компаний, разрабатывающих вакцины против рака. И наши инструменты используются наиболее часто. В данной статье мы теперь предлагаем полный набор инструментов, набор инструментов, который также можно использовать при вирусных инфекциях или аутоиммунных заболеваниях. В этой области еще предстоит много исследований, но концептуально я считаю, что путь завершен, и не верю, что что-то еще произойдет».

Мортен Нильсен, профессор DTU Health Technology