Фаза I/II Клиническое исследование генной терапии для ганглиозидоза GM2, включая заболевания Tay-Sachs и Sandhoff, показывает обнадеживающие результаты

Пациенты в клиническом исследовании фазы I/II, проведенной медицинской школой UMASS Chan с двойной векторной терапией для ганглиозидоза GM2, который включает в себя заболевания Tay-Sachs и Sandhoff, демонстрировали биохимическую коррекцию заболевания с минимальными побочными реакциями.

«Биохимически это сработало»,-сказала исследователь Хизер Грей-Эдвардс, DVM, доктор философии, доцент кафедры генетической и клеточной медицины в UMass Chan. «Мы смогли вызвать выработку соответствующего фермента и что фермент был функциональным. Хотя мы не достигли терапевтических уровней, наши инъекции таламуса в итоге оказались в безопасности у пациентов, и трансгеновые векторы работали. Это важный шаг».

Участники испытания, получавшие лечение, поддерживали оральное кормление в течение более длительных периодов и испытывали меньше и более контролируемые судороги. Эти результаты, опубликованные в Nature Medicine, обеспечивают важную основу для дальнейшего развития лечения от Tay-Sachs, Sandhoff и других заболеваний GM2 Gangiliosidosis. Участники лечились в Мемориальном медицинском центре UMass Chan и UMass, в то время как больница общего профиля Массачусетса предоставила независимую оценку клинического воздействия.

«Это положительные шаги вперед, и UMass Chan стремится найти трансформационную терапевтическую терапевтическую терапевтическую терапевту для этих детей»,-сказал доктор Грей-Эдвардс.

Ганглиозидоз GM2-это группа наследственных расстройств, включая заболевания Тей-Сакса и Сэндхофф, что приводит к прогрессирующему разрушению нервных клеток в мозге и спинном мозге. Эти условия чаще всего вызваны мутацией в гене HEXA или GM2A, который предотвращает фермент, называемый бета -гексозаминидазой A (HEXA), от правильного разрушения больших молекул внутри клеток тела. Когда этот фермент дефицит, ганглиозиды GM2 накапливаются в нервных клетках, что приводит к повреждению клеток и смерти. Существует несколько форм ганглиозидоза GM2, включая болезнь Тей-Сакса, болезнь Сандхоффа и дефицит активатора GM2 (вариант AB).

Болезнь обычно проявляется в младенчестве. В течение первых нескольких месяцев жизни у детей с заболеванием демонстрируют медленный рост, регрессию развития, плохой мышечный тонус, судороги и потерю двигательной функции. По универсально смертельно, большинство детей выживают всего несколько лет с болезнью, но различные другие формы заболевания могут возникать в детстве, подростковом возрасте или даже взрослой жизни. Нет никаких методов лечения ганглиозидоза GM2.

Исследования, проведенные Грей-Эдвардсом и Мигелем Сена-Эстевз, доктор философии, доцент профессора неврологии в UMASS Chan, в причинах и потенциальных методах лечения ганглиозидоза GM2, Tay-Sachs и Sandhoff Behindes, привели к значительным достижениям в области, включая развитие вектора терапии генов, используемых для обеспечения функционирования дефектных генов, которые вызывают болезнь.

«Это исследование является примером важной работы, которую наш факультет выполняет в нашем трансляционном институте молекулярной терапии», – сказал Теренс Р. Флотт, доктор медицинских наук, председатель Элизабет по деканам медицины, исполнительный заместитель канцлера, Провост и декан Медицинской школы Чан и старшего автора на статье. «Институт, управляемый доктором Грей-Эдвардсом и доктором Сена-Эстевесом, использует наш обширный опыт исследования и разработки генной терапии для ранних стадий клинических испытаний, чтобы мы могли сыграть ключевую роль в перемещении терапии для редких заболеваний вперед. Это так важно для пациентов и семей, таких как те, кто участвовал в этих исследованиях, что наши исследования дают надежду на некоторую помощь для этого заболевания».

В текущем исследовании, используя гибридный подход, два безвредных вирусных вектора вводили посредством инъекций в таламус и спинной мозг. Эти векторы дают инструкции ДНК к клеткам мозга, которые учат их, как производить недостающий фермент гекса. Оказавшись внутри ядра, векторная ДНК остается в клетках, что позволяет долгосрочно продуцировать фермент.

Целью для ученых является достаточное количество этих инструкций ДНК с помощью вирусного вектора в как можно больше клеток головного мозга, прежде чем возникает болезнь с намерением предотвратить смерть нейронов, которые вызывают заболевание.

Текущее исследование включало в себя девять участников в четырех когортах, причем введенная дозировка удвоена для каждой когорты.

Исторически, более половины пациентов с ганглиозидозом GM2 необходимо питаться через IV в возрасте от 13 до 18 месяцев. В этом исследовании половина когортов оставалась на полных оральных кормах в течение не менее 25 месяцев, а два самых высоких участников дозы оставались на оральных кормах до конца исследования (27 и 20 месяцев соответственно).

«Это обнадеживает, потому что питание у рта в важном качеством жизненного результата для семей этих детей»,-сказал Грей-Эдвардс.

Клинические тесты показали, что выработка фермента HEXA увеличивалась для всех участников с активностью, превышающей нижний предел нормального. Кроме того, участники испытали позже начало судорог, которые были менее тяжелыми, менее частыми и более реагирующими на антиконвульсирующее лекарства.

«Тем не менее, частичные эффекты терапии указывают на необходимость дальнейшего улучшения генной терапии»,-сказал Грей-Эдвард.

Следующим шагом для Grey-Edwards и исследователей в UMass Chan является изменение двойной доставки в один вектор. Это позволило бы исследователям удвоить количество терапевтической ДНК, доставленной в клетки, без необходимости увеличить объем векторного, что является ограничивающим фактором. Это также позволило бы провести лечение генной терапии в раннем возрасте, что также может улучшить результаты.

Исследование было частично профинансировано Национальной ассоциацией Tay-Sachs & Allied Comeess Association, Foundation Cure Tay-Sachs, Фондом Фонда Мэтью Форбса Ромера и фондом генов Blu.

Echler F, Catalonia Oi, Daci R, Puri AS, Taghian T, Zeang X, Shazeb THE, Kuhn A, Hader A, Celik H, Wardar Z, Lewis CJ, Artinian R, Nagy A, K, от заимствования E, Abbot Ma, Dambrose E, Cocoski D, Blackwood M, Drump e, rate e, hesse e, hesse e, hesse e, ratmon e, rate e, h, rate e, rate e, rate e, rate e, h, abbot ma, ambrose e, blackw Трэнд
Двойной вектор raavrh8 генная терапия для ганглиозидоза GM2: исследование фазы 1/2.
Ночь с. 2025 15 августа. Дои: 10.1038/s41591-025-038222-4