Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) клетки в кровотоке: © laszlo – stock.adobe.com
Результаты исследования доза-эскалации фазы 1 (NCT04872166), оценивающая BTX A51, выявил терпимость агента с управляемыми побочными эффектами, наряду с подавленным MCL1 Экспрессия у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной (R/R) Острый миелоидный лейкоз (AML) или миелодиспластические синдромы (MDS) .1,2
Брайан Дж. Болл, доктор медицинских наук и коллеги написали в исследовании1, что «10% (3 из 31) пациентов испытали полную ремиссию с неполным восстановлением подсчета (CRI). В частности, у этих пациентов были пациенты Runx1 мутации и скорость CR/CRI для Runx1-Мютированные пациенты, получающие BTX A51 в эффективных дозах (11 мг или выше), составляли 30%». Средняя продолжительность ответа составила 1,9 месяца (диапазон 1,5-2,5), хотя все 3 отвечающих пациента прекратили лечение после рецидива.
Тридцать один пациент был включен в период с 13 января 2025 года по 28 февраля 2022 года, чтобы получить пероральные дозы BTX A51 в диапазоне от 1 мг до 42 мг 3 дня в неделю. Графики дозирования варьировались: 1 мг давали 5 дней в неделю в течение 21 дня в течение 28-дневного цикла; 3 мг, 5 мг, 8 мг, 11 мг, 21 мг и 42 мг дозы вводили 3 дня в неделю в течение 21 дня в течение 28-дневного цикла; и доза 21 мг также была исследована 3 дня в неделю в течение 28 дней в течение 28-дневного цикла. Пациенты оставались на лечении в среднем 24 дня, с диапазоном от 3 до 135 дней.
Основными конечными точками были безопасность, максимальная доза дозы и рекомендованная доза фазы 2, основанная на частоте токсичности, ограничивающей дозу (DLT) во время цикла 1. Вторичные конечные точки включали предполагаемую предварительную эффективность, общую выживаемость и безрезультатную выживаемость, фармакокинетику и фармакодинамику.
У 31 пациента 28 имели R/R AML, а у 3 пациентов были R/R MD с высоким риском. Средний возраст составлял 75 лет (диапазон, 22–84), а среднее количество предыдущих линий терапии составило 2 (диапазон 1-8). В целом, 97% получали предыдущие венетоклакс (Venclaxta) и гипометилирующие агенты, а 43% не проявляли ответа после 2 линий индукционной химиотерапии.
Большинство (55%) пациентов были мужчинами, у 3 пациентов была предшествующая аллогенная трансплантация гематопоэтических клеток, а 12 (38%) завсевали Runx-1–Muted опухоли.
Общая безопасность показала, что у всех пациентов было по меньшей мере 1 побочное явление с помощью лечения (TEAE) любого уровня, а наиболее распространенным встречается у 10%или более пациентов, были тошнота (67%), Emesis (63%), гипокалиемия (53%) и диарея (40%). Сообщается о чае 3 или выше, чем фебрильная нейтропения (33%), анемия (33%), тромбоцитопения и гипокалиемия (23%каждый).
Исследователи определили, что у 1 пациента наблюдался DLT во время цикла 1 и 1, у пациента развилось повышение уровня 3 степени при уровне щелочной фосфатазы в дозе 21 мг, которая разрешилась через 4 дня после проведения лечения. Другой пациент испытал энцефалопатию и печеночную недостаточность 3 степени с повышением аспартат -аминотрансферазы, аланиновой трансаминазы и билирубина, что приводит к прекращению дозы 42 мг.
В целом, во время лечения в исследовании было 11 смертей в течение 28 дней после последней дозы. Пять из этих смертей были связаны с прогрессированием заболевания. Шесть смертей произошли в отсутствие явного прогрессирования заболевания из -за инфекции легких, остановки сердца, внутричерепного кровоизлияния, грибковой инфекции и септического шока.
Исследователи также провели исследования in vitro и ex-vivo на клеточных линиях AML и первичных образцах пациентов для оценки антилейкемической активности у пациентов с Runx1 мутант и дикий тип. Они наблюдали снижение экспрессии онкогенов, таких как Myc и MDM2Полем
«Важно отметить, что это подавление онкогена, сопровождаемое подавлением антиапоптотического белка MCL1, привело к активации реакции p53 или повреждения ДНК и последующего расщепления каспазы 3, тем самым вызывая апоптоз клеток лейкемии»,-написали исследования в своей статье.
Эти результаты были скромными, но обнадеживающими, и следующими шагами будут изучать агент в сочетании с азацитидином, а также с азацитидином и венетоклакс (Venclexta).
Список литературы: 1. Ball B, Xiao W, Borthakur G, et al. Фаза I в первую очередь в человеке исследование эскалации дозы пероральной казеинкиназы 1α и циклин-зависимой киназы 7/9 ингибитор BTX-A51 в продвинутых MDS и AML. J Hematol OncolПолем 2025 15 июля; 18 (1): 73. doi: 10.1186/s13045-025-01724-z.2. Ball B, Xiao W, Borthakur G, et al. Фаза I в первую очередь в человеке исследование эскалации дозы пероральной казеинкиназы 1α и циклин-зависимой киназы 7/9 ингибитор BTX-A51 в продвинутых MDS и AML. Препринт. Res Sq. 2024; Rs.3.rs-4954060. Опубликовано 2024 г.
2025-07-29 16:38:00
1753807426
#BTX #A51 #демонстрирует #переносимость #профиль #безопасности #пациентов #AML #MDS
Ещё по этой теме
