Раковое препарат устраняет агрессивный рак в клинических испытаниях

За последние 20 лет класс лекарств от рака под названием CD40 агонистские антитела показали большие перспективы – и вызвали большое разочарование. Несмотря на то, что они эффективны в активации иммунной системы для убийства раковых клеток на животных моделях, препараты оказали ограниченное влияние на пациентов в клинических испытаниях и вызывали опасно системные воспалительные реакции, низкий уровень тромбоцитов и токсичность печени, среди других побочных реакций – даже при низкой дозе.

Но в 2018 году Джеффри В. Рейтч из Лаборатории Университета Рокфеллера продемонстрировала, что может разработать усиление агонистского антитела CD40, чтобы улучшить свою эффективность и могло быть введено таким образом, чтобы ограничить серьезные побочные эффекты. Результаты были получены из исследований мышей, генетически спроектированных, чтобы имитировать пути, актуальные у людей. Следующим шагом было провести клиническое исследование, чтобы увидеть влияние препарата на больных раком.

Теперь результаты фазы 1 клинического исследования препарата, получившего название 2141-В11, были опубликованы в раковой клетке. Из 12 пациентов шесть пациентов видели, как их опухоли сокращаются, в том числе два, которые видели, как они полностью исчезли.

«Видеть эти значительные усадки и даже полная ремиссия в такой небольшой подмножестве пациентов, довольно примечательно», – говорит первый автор Хуан Осорио, доцент приглашенного профессора ревча Леонарда Вагнера по молекулярной генетике и иммунологии и медицинский онколог в Мемориальном Слоа -Кеттерской Кеттерской Кеттерской Кэттерской Кеттерской Кеттерской Центре.

Примечательно, что эффект не ограничивался опухолями, которые вводили препарат; Опухоли в других местах тела либо стали меньше, либо были разрушены иммунными клетками.

«Этот эффект – где вы вводите локально, но видите системный ответ – это не очень часто встречается в каком -либо клиническом лечении», – отмечает Ревратч. «Это еще один очень драматичный и неожиданный результат из нашего испытания».

CD40 является рецептором клеточной поверхности и членом суперсемейства рецептора рецептора некроза опухоли (TNF), белков, которые в значительной степени экспрессируются иммунными клетками. При срабатывании CD40 побуждает оставшуюся иммунную систему к действию в действие, способствуя иммунитету противоопухолевого иммунитета и развивающимся опухоли-специфическим реакциям Т-клеток.

В 2018 году лаборатория Ravetch, которая была поддержана в этой линии исследований Фондом терапевтического развития Рокфеллера, основанном попечителем Джулианом Робертсоном и продолжал Фондом Черной семьи, спроектированной 2141 -В11, антителом CD40, который жестко связывается с рецепторами CD40 человека и модифицируется для улучшения его сшивания, также заинтересованного в специфическом FC -рецепторе. Он оказался в 10 раз более мощным в своей способности выявить противоопухолевый иммунный ответ.

Затем они изменили то, как они вводили препарат. Давним подходом состоял в том, чтобы дать его внутривенно. Но рецепторы CD40 широко распространены, поэтому слишком много незвуковых клеток поднимают его, что приводит к хорошо известным токсичным побочным эффектам. Вместо этого они вводили препарат непосредственно в опухоли.

«Когда мы это сделали, мы увидели только легкую токсичность», – говорит Ревратч.

Эти результаты стали основой клинического испытания фазы 1, описанного в текущем исследовании, которое было направлено на определение начальной клинической дозы препарата и лучше понять механизмы, лежащие в основе его эффективности.

Исследование включало 12 пациентов, представляющих множество типов метастатических раков: меланома, почечный рак и различные типы рака молочной железы. Из этих 12 никто не пострадал от серьезных побочных эффектов, наблюдаемых при других препаратах CD40. Шесть испытали системное снижение опухоли, из которых два имели полный ответ – учения их рака полностью исчезли.

У двух пациентов, которые испытали полную ремиссию, имели меланому и рак молочной железы, соответственно, как общеизвестно агрессивные, так и повторяющиеся.

«У пациента с меланомой было десятки метастатических опухолей на ноге и ноге, и мы внесли только одну опухоль на ее бедро», – говорит Реврач. «После множественных инъекций этой одной опухоли все другие опухоли исчезли. То же самое произошло у пациента с метастатическим раком молочной железы, у которого также были опухоли в ее коже, печени и легких. И хотя мы только вводили опухоль кожи, мы увидели, что все опухоли исчезали».

Образцы тканей из сайтов опухоли выявили иммунную активность, которую стимулировало лекарство. «Мы были очень удивлены, увидев, что опухоли стали полными иммунных клеток, включая различные типы дендритных клеток, Т -клетки и зрелые В -клетки, которые образовали агрегаты, напоминающие что -то вроде лимфатического узла», – говорит Осорио. «Препарат создает иммунную микроокружение в опухоли и по существу заменяет опухоль этими третичными лимфоидными структурами».

Осоморотерапия отмечает, что присутствие третичных лимфоидных структур (TLS) связано с улучшенным прогнозом и реакцией на иммунотерапию.

Они также нашли TLS в опухолях, которые они не вводили. «После того, как иммунная система идентифицирует раковые клетки, иммунные клетки мигрируют в не введенные опухолевые сайты»,-говорит он.

Полученные результаты вызвали ряд других клинических испытаний, в которых в настоящее время сотрудничает с исследователями в Мемориальном Слоане Кеттеринге и Университете Дьюка. В настоящее время в исследовании 1 или фазы 2 исследования исследуют влияние 2141 -V11 на специфические раковые заболевания, включая рак мочевого пузыря, рак простаты и глиобластому – все агрессивные и трудно лечить. В совокупности в исследованиях участвуют около 200 человек.

Эти исследования помогут осветить, почему некоторые пациенты реагируют на 2141 -V11, а другие нет – и как потенциально изменить это.

Например, у двух пациентов в клиническом исследовании рак которого исчез, оба имели высокую клональность Т -клеток – ключевые убийцы раковых клеток – когда они начали исследование. «Это говорит о том, что у иммунной системы есть некоторые требования, чтобы этот препарат работал, и мы находимся в процессе распространения этих характеристик в более детальных деталях в этих более крупных исследованиях».

«Как правило, только от 25 до 30% пациентов будут реагировать на иммунотерапию, поэтому самая большая проблема в этой области состоит в том, чтобы попытаться определить, какие пациенты получат от этого пользу. Каковы показатели или предикторы ответа? И как мы можем преобразовать не отвечающих в респондентов?»

Осорио Дж.С., воскресенье По, Бланшар Л., Яо Н., Бэз М., Севилья С., Дилилло М, Рахман Дж., Шарма В.П., Шарма Дж., Ма. Постоу, Арияян С.
ФК-оптимизированное агонистическое антитело CD40 вызывает образование третичной лимфоидной структуры и системный противоопухолевый иммунитет при метастатическом раке.
Раковая клетка. 2025 августа 1: S1535-6108 (25) 00319-8. doi: 10.1016/j.ccell.2025.07.013