Токсичный белок Альцгеймера может стать ключом к борьбе с раком

Парадокс рака Альцгеймера

В течение многих лет исследователи замечали кое-что странное в данных о населении: люди, у которых диагностирована болезнь Альцгеймера, имели гораздо меньший риск развития рака. Эта необычная закономерность заинтриговала Бесима Огретмена, доктора философии, заместителя директора отдела фундаментальных наук в Холлингсе, который вместе со своей командой отправился раскрыть биологическое объяснение этого явления.

Эпидемиолог Кальяни Сонаване, доктор философии, возглавила усилия по проверке этой корреляции. Ее группа изучила данные общенационального репрезентативного исследования за пять лет и обнаружила поразительные доказательства: у взрослых старше 59 лет с болезнью Альцгеймера в 21 раз меньше шансов заболеть раком, чем у людей без нее.

Хотя связь была очевидна, основная причина не была таковой. Какой биологический механизм мог бы объяснить, почему эти две болезни действуют в противоположных направлениях?

Биологический компромисс

С помощью серии экспериментов исследователи проследили связь со знакомым виновником: бета-амилоидом, белком, известным тем, что образует вредные бляшки в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера. Они обнаружили, что бета-амилоид имеет двойную личность, в зависимости от того, где он действует. В мозге он повреждает нейроны, но в иммунной системе он делает иммунные клетки сильнее.

Бета-амилоид вмешивается в процесс клеточной переработки, называемый митофагией, который обычно удаляет поврежденные митохондрии — производящие энергию части клеток. Блокирование этой очистки в мозге приводит к накоплению дефектных митохондрий, которые выделяют токсины и вызывают гибель нейронов, что усугубляет потерю памяти и снижение когнитивных функций.

Напротив, когда бета-амилоид поражает иммунные клетки, называемые Т-клетками, результат меняется. Ограничивая митофагию, он позволяет большему количеству митохондрий оставаться функциональными, давая Т-клеткам дополнительную энергию для усиления их активности по борьбе с раком.

«Мы обнаружили, что тот же амилоидный пептид, который вреден для нейронов при болезни Альцгеймера, на самом деле полезен для Т-клеток иммунной системы», — сказал Огретмен. «Он омолаживает Т-клетки, делая их более защищенными от опухолей».

Омоложение иммунной системы

Чтобы изучить это дальше, команда трансплантировала митохондрии из Т-клеток пациентов с болезнью Альцгеймера в стареющие Т-клетки людей, не страдающих этим заболеванием. Изменение было поразительным.

«Старые Т-клетки снова начали функционировать как молодые, активные Т-клетки. Это было невероятное открытие, поскольку оно предполагает совершенно новый подход к омоложению иммунной системы».

Результаты также показали, что бета-амилоид способствует развитию рака и другим способом — за счет истощения фумарата, небольшой молекулы, образующейся внутри митохондрий во время производства энергии. Фумарат действует как тормоз, не позволяя митофагии выйти из-под контроля. Когда уровень фумарата падает, клетки перерабатывают слишком много своих здоровых митохондрий, что приводит к потере силы.

«Когда вы истощаете запасы фумарата, вы значительно увеличиваете митофагию», — объяснил Огретмен. «Фумарат больше не связывает белки, участвующие в этом процессе, поэтому белки становятся более активными и вызывают больше митофагии. Это похоже на усиливающую петлю обратной связи».

В Т-клетках фумарат помогает регулировать этот баланс. Когда исследователи вводили фумарат стареющим Т-клеткам мышей и тканям человека, они обнаружили более низкие уровни митофагии. Сохраняя митохондрии, фумарат дал иммунным клеткам больше энергии для борьбы с раком. Открытие того, что фумарат спасает стареющие Т-клетки от чрезмерной потери митохондрий и усиливает их противоопухолевую активность, предлагает еще один способ защиты иммунного здоровья.

Широкие последствия для рака и старения

В совокупности эти результаты проливают свет на то, почему люди с болезнью Альцгеймера менее склонны к развитию рака и как можно использовать эту защиту. Вместо того, чтобы напрямую атаковать опухоли, это исследование указывает на новое поколение методов лечения, которые подзаряжают саму иммунную систему.

Одним из подходов является трансплантация митохондрий, дающая старым Т-клеткам свежие, здоровые «энергетические установки» для активизации их защиты от болезней. Другая стратегия заключается в поддержании или восстановлении уровня фумарата для сохранения митохондрий и повышения противоопухолевой активности Т-клеток.

Потенциальные применения для лечения рака весьма разнообразны. Оживление Т-клеток путем трансплантации здоровых митохондрий может усилить существующие методы лечения, такие как терапия CAR-T-клетками. Группа Огретмена уже подала патент на это открытие, подчеркивая его потенциал как нового класса терапии. Лекарства или добавки на основе фумарата могут еще больше продлить жизнь и энергию старых иммунных клеток, сохраняя их митохондрии. Их можно использовать в сочетании с иммунотерапией для поддержания силы Т-клеток во время лечения.

Помимо рака, эти подходы могут помочь замедлить иммунное старение в целом. Поскольку митохондрии со временем естественным образом изнашиваются, их защита может помочь пожилым людям бороться с инфекциями и оставаться более здоровыми. Дальнейшее изучение обоюдоострого воздействия бета-амилоида может также помочь в будущих методах лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, путем поиска способов изолировать его защитные иммунные эффекты, не нанося вреда мозгу.

По мнению Огретмена, новые результаты подчеркивают силу командной работы, отмечая сотрудничество между исследовательскими программами Холлингса в области биологии рака, иммунологии и профилактики.

«Это была настоящая командная работа», — подчеркнул он. «Мы гордимся тем, что специалисты из разных областей объединились, чтобы сделать эти открытия. Исследование показывает, как открытия в одной области могут открыть неожиданные двери в другой».