Дэвид Лю раскрывает возможности редактирования генов для лечения редких генетических заболеваний

Пухлощекий ребенок позвонил КДЖ сделал историю болезни в прошлом году. Столкнувшись с опасным для жизни метаболическим заболеванием, врачи Детской больницы Филадельфии К.Джея бросились разрабатывать персонализированную терапию, направленную на исправление генетической ошибки, лежащей в основе его болезни. Подобно команде супергероев, они призвали лучших в этой области, чтобы помочь спасти жизнь ребенка.

Среди них был Дэвид Лю, биохимик из Института Броуда и Гарвардского университета в Кембридже, штат Массачусетс. Лю не врач. Но уже десять лет он находится в авангарде революции в медицине, изобретая мощные и точные инструменты для редактирования кода жизни.

ДНК человека — это том из 3 миллиардов букв. Опечатки, опечатки и пропуски в тексте становятся причиной тысяч болезней. В 2016 году одно из изобретений Лю — «редактирование базы» — открыло возможность исправления некоторых генетических ошибок, при которых одну букву («базу») необходимо заменить на другую. Лаборатория Лю разработала важнейший компонент терапии — базовый редактор для исправления мутации Кей-Джея.

Это сработало. 3 июня, после 307 дней в больнице, Кей Джей отправился домой. Этим летом ему исполнится 2 года.

Лаборатория Лю продолжает изобретать новые инструменты. Он создал еще более универсальный редактор под названием «Прайм-редактирование», который успешно использовался для исправления генетической мутации у двух пациентов. Он нашел способ сделать одно редактирование это может принести пользу нескольким редким заболеваниям в рамках одной терапии. Он является соучредителем полудюжины компаний по редактированию генов. Но сегодня Лю хочет убедиться, что история Кей Джея не является единичной. Он собирает средства для некоммерческого Центра генетической хирургии. в Институте Броуда. Цель состоит в том, чтобы лечить настолько редкие заболевания, что биотехнологические и фармацевтические компании не видят рынка.

«Прямо сейчас есть тысячи, если не миллионы пациентов, которым это может помочь», — сказал Лю. «Мы знаем, как исправить мутацию, вызывающую их болезнь, и считаем, что они от этого выиграют».

Он рассказывает об этой возможности: 400 миллионов человек в мире страдают примерно от 8000 редких заболеваний. Половина — дети. Шестьдесят миллионов из них умрут, не дожив до пяти лет.

«На самом деле это глобальный кризис здравоохранения, который скрывается на виду», — сказал Лю.

От научных ярмарок до университетских лабораторий

Для человека, чья работа может изменить медицину, 52-летний Лю выглядит недооцененным — замкнутый эрудит, движимый любопытством. Свое научное происхождение он связывает с простыми вопросами о муравьях и мхе на заднем дворе дома своего детства в Риверсайде, Калифорния. Но к тому времени, когда он учился в старшей школе, он работал над сложными проектами для научных выставок. В 1990 году он запрограммировал нейронную сеть для имитации аспектов обработки изображений человека. Этот проект принес ему поездку в Стокгольм на вручение Нобелевской премии в середине его первого года обучения в Гарвардском университете.

Там Лю встретил Элиаса Дж. Кори, лауреата премии по химии того года. Лю спросил, может ли он работать в лаборатории Кори. Кори предложил ему сначала изучить органическую химию, а затем взял его на борт. Позже, когда Лю работал над получением аспирантуры в Калифорнийском университете в Беркли, Кори пригласил его обратно в Гарвард, чтобы выступить с докладом.

«Это было просто великолепно», — вспоминал Кори. Обычно ученые после получения докторской степени получают постдокторскую исследовательскую должность, но Лю пропустил этот шаг. “Без моих уговоров мои коллеги решили, что мы должны предложить ему должность доцента. Он согласился, и мы снова стали коллегами”.

В нежном возрасте 26 лет Лю теперь работал на стыке эволюции и химии и сидел на собраниях преподавателей с бывшими наставниками. Он продолжал обращаться к ним с почтением — «профессор» — пока один из них не отвел его в сторону и не посоветовал называть их по имени. Он был моложе, чем постдокторанты, которых он набирал в свою лабораторию, и иногда его принимали за студента.

Плодотворная научная деятельность Лю основывалась на принципе, которому он научился у своих наставников: выбирать правильную проблему для решения.

«Я не был готов умереть»

В 2012 году было обнаружено Редактирование генов CRISPR открыли новые границы в том, как мы думаем о быть человеком. CRISPR, используемый в природе бактериями для защиты от патогенов, может быть использован учеными для целенаправленного сокращения генов гораздо проще, чем предыдущие технологии. Это открыло возможность того, что план жизни был податливым. Лю, проводя мозговой штурм с другими учеными и врачами в этой области, увидел проблему, ожидающую решения.

CRISPR мог отключить гены, но это было грязно — системы естественного восстановления клетки были подвержены ошибкам. Что, если бы CRISPR можно было улучшить? В этой области требовались версии следующего поколения, которые могли бы точно и контролируемо исправлять ошибки в коде. Это проложит путь к лечению генетических заболеваний. В конце 2013 года он попросил Алексиса Комора, постдокторанта, поработать над этой проблемой.

Два с половиной года спустя решение было опубликовано в журнале Природа. Детский иммунолог из Лондона был поглощен происходящим.

“Это впечатляет. И мне интересно, правда ли это. Химия была такой умной”, – сказал Васим Касим, профессор клеточной и генной терапии в Университетском колледже Лондона и Институте детского здоровья на Грейт-Ормонд-стрит. “Качество написания этой статьи, она была настолько хорошо изложена в деталях. Я мог бы взять ее как медик и ученый и превратить ее во что-то, что мы могли бы сделать”.

Касим начал использовать базовое редактирование при лечении иммунными клетками детей с формой детского рака крови, которая не реагировала на стандартную химиотерапию.

В 2022 году его команда опробовала это на первом пациенте — 13-летней девочке по имени Алисса Тэпли.

“Я не был готов умереть. Я еще ничего не сделал”, – сказал Тэпли аудитории, состоящей из знаменитостей и ученых, в апреле, когда Лю был награжден премией за прорыв в области наук о жизни в размере 3 миллионов долларов. “Мне 16, я готовлюсь к экзаменам, провожу время с семьей, ругаюсь с братом и делаю все, что, как я думал, никогда не смогу сделать. Но самое главное, у меня есть будущее”.