Discovery открывает возможности для разработки новых методов лечения болезни Шагаса.

Болезнь Шагаса, вызываемая простейшим паразитом Трипаносома крузи, затрагивает около 8 миллионов человек во всем мире. Более чем у трети развиваются серьезные проблемы с сердцем или пищеварением с повышенным риском смерти. Процесс, который приводит к этому клиническому состоянию, до конца не изучен.

Статья опубликована в журнале Биомедицины описывает исследование, проведенное бразильскими исследователями, показывающее, что мутации произошли в митохондриальных генах пациентов с мегаэзофагусом болезни Шагаса, заболеванием, при котором пищевод расширяется и теряет подвижность. Открытие может проложить путь к разработке новых методов лечения.

Исследование предполагает, что повышенная выработка цитокина интерферона-гамма, медиатора воспаления, у людей с этими мутациями вызывает окислительный стресс, приводящий к митохондриальной дисфункции в нейронах. Дегенерация нейронов в слизистой оболочке пищевода способствует развитию расстройства.

После многих лет исследований нам удалось лучше понять митохондриальную дисфункцию, вызванную гамма-интерфероном. Важность этого открытия заключается в возможности поиска конкретных лекарств, которые могут смягчить изменения».

Эдесио Кунья-Нето, последний автор статьи

Иммунолог и исследователь в Институте сердца (INCOR) Медицинской школы Университета Сан-Паулу (FM-USP), где он является профессором кафедры клинической медицины, Кунья-Нето является одним из соавторов статья. Другой — Кристоф Шевиллар, исследователь из Экс-Марсельского университета во Франции. Исследование было поддержано FAPESP.

Кунья-Нето более 30 лет изучает болезнь Шагаса и особенно интересуется случаями кардиомиопатии, вызванной этим заболеванием. Ранее было показано, что у этих пациентов были воспалительные изменения, измеряемые по уровню гамма-интерферона в крови, пояснил он. В ходе исследования исследователи проанализировали материал из сердец пациентов Шагаса, перенесших трансплантацию сердца, и обнаружили нарушение энергетического метаболизма органа со сниженным уровнем большого количества белков и ферментов, связанных с производством АТФ (аденозинтрифосфата). основной источник клеточной энергии и участник образования РНК. Эти результаты подтвердили предыдущие наблюдения in vivo о снижении энергетического метаболизма в сердцах пациентов с Шагасом.

В одном из предыдущих исследований, например, было обнаружено, что высокие уровни гамма-интерферона у пациентов с кардиомиопатией, вызванной Шагасом, снижают клеточный энергетический метаболизм, что приводит к митохондриальной дисфункции в сердечной ткани.

Митохондрии — это органеллы, которые снабжают клетки энергией. У них есть собственный геном — митохондриальная ДНК или мтДНК — из 16 569 нуклеотидов, подверженных мутациям. В ядрах клеток закодировано около 1500 митохондриальных генов. Некоторые мутации могут привести к развитию митохондриального заболевания.

«Мы лечили кардиомиоциты гамма-интерфероном и наблюдали снижение выработки АТФ, что привело нас к предположению, что интерферон-гамма также участвует в других симптомах заболевания, снижая функцию митохондрий. Мы решили изучить случаи мегаэзофагуса», — Cunha- – сказал Нето.

По оценкам, около 10% всех пациентов с Шагасом имеют нарушения пищеварения, а 30% — проблемы с сердцем. Около 60 % последних умирают в течение двух лет по сравнению с 30 % пациентов с другими видами кардиомиопатии. В октябре Бразильское общество кардиологов (SBC) выпустило новые рекомендации по кардиомиопатии Шагаса, включая новые рекомендации по лечению.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицирует Шагаса как забытую тропическую болезнь (ЗТБ). Распространяется в основном зараженными триатомовыми или целующимися клопами, которые испражняются после укуса жертвы. Т. крузи паразиты в фекалиях могут попасть в организм через слизистые оболочки или через разрывы кожи.

Другие переносчики становятся все более важными в некоторых странах, включая Бразилию, например, употребление в пищу продуктов, зараженных инфицированными насекомыми, передача паразита от матери к плоду во время беременности, переливание крови и трансплантация органов. Чем раньше будет поставлен диагноз, тем быстрее можно будет начать лечение пациента, и у него больше шансов на излечение.

Генетический анализ

Секвенировав экзом (области генома, кодирующие белок), исследователи ранее наблюдали связь между редкими митохондриальными генетическими вариантами и хронической кардиомиопатией Шагаса в семьях с множественными случаями болезни Шагаса.

В недавно опубликованном исследовании группа секвенировала весь экзом 13 пациентов с мегаэзофагусом Шагаса. Около 40% имели один и тот же митохондриальный вариант (МРПС18Б P230A), который обнаруживается у 18% пациентов с хронической кардиомиопатией Шагаса, но только у 2% всего населения Бразилии.

Лимфобластоидные клеточные линии пациентов с мутацией и без нее анализировали для оценки влияния гамма-интерферона на функцию митохондрий. Один пациент был гомозиготным по митохондриальной мутации и показал более низкую продукцию АТФ в присутствии гамма-интерферона, чем клетки пациентов без мутации.

Группа недавно утвердила новое исследовательское направление для анализа случаев семей с митохондриальными мутациями. Идея состоит в том, чтобы исследовать эффекты лечения моделей ингибиторами передачи сигналов гамма-интерферона и веществами, защищающими митохондрии. Вещества, которые могут быть использованы, включают метформин, препарат, используемый для контроля диабета 2 типа, и ресвератрол, соединение растительного происхождения с антиоксидантным действием. Было показано, что оба препарата смягчают митохондриальную дисфункцию, вызванную гамма-интерфероном в кардиомиоцитах.

«Мы планируем проверить 1700 препаратов, уже введенных пациентам и известных как безопасные, чтобы увидеть, сможем ли мы найти другие, которые обладают таким смягчающим эффектом на действие гамма-интерферона на кардиомиоциты», — сказал Кунья-Нето.