На протяжении веков врачи использовали свои руки в качестве важнейшего диагностического инструмента. исследование суставов и пальпация живота для оценки состояния здоровья пациента. Часто рак проявляется в виде уплотнения или необычной жесткости в обычно упругой ткани или органе.
Совсем недавно взаимосвязь между ригидностью и раком была документально подтверждена посредством биофизических исследований и клинических испытаний, особенно при раке печени и молочной железы. Например, ригидность является основным признаком цирроза печени, который может прогрессировать до рака печени.
Теперь исследователи из Стэнфордского университета показали, что еще одна биофизическая характеристика, известная как вязкоупругость —; подумайте о том, как растяжение шарика Silly Putty или комка хлебного теста сначала встречает сопротивление, а затем освобождение -; еще более тесно коррелирует с раком печени, чем ригидность, особенно у людей с диабетом 2 типа.
Это различие важно, потому что у людей с диабетом 2 типа в два-три раза выше вероятность развития рака печени, который часто возникает при отсутствии цирроза печени, чем у людей без диабета. Уровень заболеваемости раком печени растет отчасти потому, что распространенность диабета растет во всем мире, особенно в маргинализированных сообществах, где выбор здоровой пищи и возможности для регулярных физических упражнений ограничены.
Впервые догма о жесткости матрикса как первичном предикторе рака печени подвергается сомнению. Действующие рекомендации рекомендуют рутинный скрининг рака печени только людям с циррозом печени. В результате многие люди с диабетом 2 типа вообще не проходят обследование. Эти новые результаты имеют серьезные последствия не только для рака печени, но и для других видов рака, для которых диабет является фактором риска, включая рак молочной железы».
Натали Торок, доктор медицинских наук, профессор гастроэнтерологии и гепатологии
Торок является старшим автором исследования, которое было опубликовано в Интернете 31 января в Природа. Постдокторант Вейго Фань, доктор философии, является ведущим автором.
Торок и ее коллеги сотрудничали с исследователями из лаборатории доцента машиностроения Овиджита Чаудхури, доктора философии, чтобы изучить роль вязкоупругости при раке печени в образцах пациентов, моделях животных и клетках, выращенных в лаборатории в желеобразной ткани. каркас, называемый гидрогелем.
«Это исследование является первым исследованием роли вязкоупругости при раке, в котором собраны данные, начиная от моделей людей и мышей и заканчивая исследованиями в 3D-культурах in vitro и компьютерным моделированием», — сказал Чаудхури. «Это окончательно доказывает роль вязкоэластичности в прогрессировании рака печени».
Исследование проводилось при поддержке программы SPARK Стэнфордского медицинского университета в области трансляционных исследований и ее программы Innovative Medicines Accelerator, дополнительных программ, призванных упростить путь многообещающих академических лабораторных открытий к клиническим применениям, приносящим пользу пациентам.
Испытание на жесткость
Жесткость печени измеряется неинвазивно с помощью методов визуализации, называемых транзиторной эластографией или МР-эластографией, с использованием вибрирующей подушечки, помещенной на живот. Вибрации передаются от датчика визуализации к органу; волна вибрации, проходящая через жесткую среду, отличается от волны, проходящей через что-то более податливое. У людей с жесткостью печени, превышающей определенный порог, диагностируют цирроз печени; Действующие рекомендации рекомендуют каждые шесть месяцев проходить обследование на рак печени с помощью УЗИ брюшной полости и анализов крови.
Такие измерения, как жесткость, возникают из-за так называемого внеклеточного матрикса; пространство между клетками органа и вокруг них, заполненное белками, сахарами и минералами.
«Наши органы — это не просто скопления клеток», — сказал Чаудхури. «Клетки существуют в каркасе, называемом внеклеточным матриксом, который обеспечивает им физическую поддержку, но также влияет на их созревание, специализацию и функционирование».
Подобно учителю начальной школы, матрица обеспечивает физическую основу, которая поддерживает и организует клетки, смягчая и направляя их для гармоничного создания функциональной ткани. Когда матрица разрушена, любые раковые или предраковые клетки с большей вероятностью теряют свой путь, распространяясь в те места, где им не следует; бесконтрольное деление; или трансформироваться в другие, более опасные версии самих себя.
У людей с диабетом повышен уровень так называемых конечных продуктов гликирования, или AGE. AGE возникают, когда уровень сахара в крови плохо контролируется и повышенный уровень молекул сахара, известных как глюкоза, начинает связываться с близлежащими белками, включая коллаген; ключевой структурный компонент внеклеточного матрикса. (AGE также присутствуют в продуктах, богатых белком или жиром, или в продуктах, приготовленных на сильном огне, таких как жарка или запекание.)
Исследователи обнаружили, что образцы печени людей с диабетом 2 типа имели более высокий уровень КПГ и были более вязкоэластичными; но не более жесткой -; чем образцы печени людей без диабета 2 типа. Более пристальное изучение лабораторных мышей показало, что животные, которых кормили диетой с высоким содержанием КПГ, имели более короткие и менее взаимосвязанные коллагеновые волокна во внеклеточном матриксе печени, чем те, которые были обнаружены у животных, которых кормили стандартным кормом.
Затем исследователи изучили, как ведут себя клетки при выращивании в лаборатории в трехмерном геле, имитирующем структуру матрикса печени. Работа с клетками вне организма позволила им оценить эффект различных изменений в их росте и поведении.
«В наших инженерных гидрогелях мы можем одновременно настраивать одно биофизическое свойство, такое как вязкоупругость или жесткость, чтобы понять, как каждое свойство влияет на клетки», — сказал Чаудхури. «Мы увидели, что одного лишь изменения вязкоупругости достаточно, чтобы вызвать более инвазивное поведение в клетках».
В частности, исследователи отметили, что более вязкоэластичный матрикс способствует изменению формы клеток печени и позволяет формировать инвазивные выступы на их мембранах, которые помогают им преодолевать естественные барьеры, призванные удерживать клетки на их законных местах.
Смена парадигмы
Наконец, Торок и ее коллеги пошли еще дальше, проанализировав ряд клеточных сигналов, которые способствуют прогрессированию рака печени в вязкоэластичных условиях и включают в себя связанный с раком белок под названием YAP.
«Это первый случай, когда доказано, что изменения в структуре коллагена способствуют вязкоэластичности и прогрессированию рака печени независимо от жесткости», — сказал Торок. «Это полное изменение парадигмы, которое может объяснить больший риск рака печени у людей с диабетом 2 типа и может помочь выбрать людей, которые должны проходить регулярный скрининг рака печени».
К счастью, как и жесткость, вязкоупругость можно оценить неинвазивно с помощью МР-эластографии, изменив несколько параметров частоты вибрации и измерения. Торок планирует начать клинические испытания для дальнейшего изучения вязкоэластичности, диабета 2 типа и прогрессирования рака печени.
«Один из главных вопросов современной медицины заключается в том, почему люди с диабетом и жировой болезнью печени так склонны к раку печени и как мы можем решить эту проблему», — сказал Торок. «Наше исследование показывает, что гораздо больше людей, особенно тех, кто страдает диабетом, должны пройти обследование на рак. Если бы мы сделали это, возможно, мы могли бы действовать раньше и спасти жизни».
Исследователи из Университета Пердью; Университет Цинхуа в Пекине; Университет Питтсбурга; Калифорнийский университет в Дэвисе; Медицинский колледж Альберта Эйнштейна; Университет Кейо в Иокогаме; и Пенсильванский университет внес свой вклад в эту работу.
Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения (гранты R01DK083283, RO1CA277710, 1RO1AG060726, R37 CA214136, 1R01CA251155, 1R01CA204586 и 1R01GM126256) и наградой Stanford SPARK.
Источник:
Ссылка на журнал:
Фан, В., и другие. (2024). Вязкоэластичность матрикса способствует прогрессированию рака печени в предцирротической печени. Природа. doi.org/10.1038/s41586-023-06991-9.
2024-02-03 10:05:00
1706956646
#Вязкоэластичность #становится #ключевым #маркером #рака #печени #при #диабете