Статины, одни из наиболее широко изученных препаратов на планете, снято десятками миллионов американцев в одиночку, уже давно вызывает недоумение побочный эффект. Многие пациенты — около 5 процентов в клинических испытаниях и до 30 процентов в обсервационных исследованиях — испытывают болезненные ощущения в мышцах, особенно в верхней части рук и ног. У гораздо меньшей части, менее 1 процента, развивается мышечная слабость или миопатия, настолько серьезная, что им трудно «подниматься по лестнице, вставать с дивана, вставать с туалета», — говорит Роберт Розенсон, кардиолог из Mount Sinai. У него были пациенты, которые падали на улице, потому что не могли поднять ногу через бордюр.
Но почему антихолестериновый препарат должен ослаблять мышцы рук и ног? Недавно две группы ученых наткнулись на ответ. Они не собирались изучать статины. Они вообще не изучали холестерин. Они искали гены редкого заболевания, называемого дистрофией мышц пояса конечностей, при котором мышцы рук и ног — звучит знакомо? — становятся слабыми и истощаются. После того, как обе команды отследили болезнь через горстка семей в США и семья бедуинов в Израилеих подозрения по отдельности касались мутаций в гене, кодирующем особенно интригующий фермент.
Фермент известен как ГМГ-КоА-редуктаза, и для врачей он не малоизвестен. По сути, это тот самый фермент, который статины блокируют в процессе прекращения выработки холестерина. Итак, ответы на две загадки вдруг сразу стало ясно: Дисфункция этого фермента вызывает мышечную слабость как от поясно-конечностной мышечной дистрофии, так и от статинов.
Эта связь между редким заболеванием и распространенным лекарством ошеломила исследователей. «Это казалось слишком хорошим, чтобы быть правдой», — говорит Джоэл Моралес-Росадо, патологоанатом, который работал над одним из исследований в качестве постдокторанта в клинике Майо. «Одна из первых вещей, которую вы изучаете в медицинской школе, — это связь между статинами и миопатией». Теперь ответ на вопрос, почему — наряду с возможным лечением — появился из ДНК всего нескольких пациентов, живущих с, казалось бы, несвязанным генетическим заболеванием.
У первого пациента, которого изучала команда Мэйо, с детства проявлялись признаки мышечной дистрофии пояса конечностей, и со временем его симптомы ухудшались, пока он не потерял способность ходить и дышать с легкостью. (Болезнь также может поражать крупные мышцы туловища.) Сейчас, когда ему за 30, он хотел узнать генетическую причину своего заболевания, прежде чем заводить детей и потенциально передавать их им. Два его брата также заболели. Поэтому команда искала гены, в которых все три брата имели мутации в обеих копиях, и таким образом они остановились на гене редуктазы HMG-CoA.
Связь подтвердили еще шесть пациентов из четырех других семей. У всех у них тоже были мутации в одном и том же гене, и у них тоже была диагностирована некоторая степень мышечной дистрофии пояса конечностей. (Интересно, что по причинам, которые мы не совсем понимаем, все они имеют нормальный или низкий уровень холестерина.)
Без ведома команды Мэйо, группа исследователей на другом конце света уже изучала большую семью бедуинов с историей мышечной дистрофии пояса конечностей. Это семейство также имело мутации в гене, кодирующем ГМГ-КоА-редуктазу. Пострадавшие начали испытывать незначительные симптомы в возрасте 30 лет, такие как мышечные спазмы, которые со временем усиливались. Самые старые члены семьи, в возрасте от 40 до 50 лет, полностью потеряли подвижность рук и ног. Одну прикованную к постели женщину приходилось постоянно вентилировать через отверстие в трахее. Другой умер в возрасте около 50 лет, сказал мне Охад Бирк, генетик и врач из Университета Бен-Гуриона в Негеве в Израиле. Когда его команда увидела, что у этой семьи есть мутации в HMG-CoA-редуктазе, они сразу же признали потенциальную связь со статинами.
Эта пара исследований в США и Израиле «действительно убедительно свидетельствует о том», что статины вызывают повреждение мышц через один и тот же путь ГМГ-КоА-редуктазы, говорит Эндрю Маммен, невролог из Национального института здравоохранения, который не участвовал ни в одном из исследований. Роль фермента подозревали, сказал он мне, но «она никогда не была доказана, особенно на людях». (Вопросы, однако, все еще остаются. Фермент, например, обнаружен в тканях по всему телу, так почему же эти общие побочные эффекты проявляются именно в мышцах?) Розенсон из Маунт-Синай задался вопросом, могут ли вариации этого гена объяснить, почему статины не действуют на всех одинаково. Возможно, пациенты, которые страдают особенно тяжелыми побочными эффектами со стороны мышц, уже имеют менее функциональные версии фермента, что становится проблематичным только тогда, когда они начинают принимать статины, которые еще больше снижают его функцию. Это исследование может привести к конкретному улучшению жизни по крайней мере некоторых пациентов, наиболее сильно пострадавших от статинов.
Это потому, что команда Бирка в Израиле не остановилась на простой идентификации мутации. В течение двух десятилетий он и его коллеги изучение генетических нарушений в этой общине бедуинов в Негеве и разработке генетических тестов, чтобы родители могли не передавать их своим детям. (Кузенные браки там традиционны, и когда два родителя состоят в родстве, они с большей вероятностью несут и передают одну и ту же мутацию ребенку.) В случае с поясно-конечностной мышечной дистрофией его команда сделала еще один шаг вперед: они нашли лекарство. лечить это.
Этот препарат, называемый мевалонолактоном, позволяет мышечным клеткам нормально функционировать даже без фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Команда Бирка сначала проверила его на мышах, которым давали статины в достаточно высоких дозах, чтобы ослабить их конечности; те, кому давали мевалонолактон, продолжали ползать и даже нормально висели вверх ногами на проволоке. Они, казалось, не страдали от каких-либо побочных эффектов. Когда этот экспериментальный препарат был дан бедуинской женщине, прикованной к постели с мышечной дистрофией пояса конечностей, она также начала восстанавливать контроль над своими руками и ногами. Со временем она смогла поднять руку, сесть самостоятельно, поднять колени и даже самостоятельно покормить внука. Это было резкое улучшение. Бирк сказал мне, что с тех пор он слышал о десятках пациентов с мышечной дистрофией пояса конечностей по всему миру, которым может помочь этот экспериментальный препарат.
Маммен и другие считают, что препарат может помочь небольшой группе пациентов, которые также принимают статины. Тем не менее, большинству пациентов — с относительно незначительными болями или слабостью, которые проходят после перехода на статины или снижения их дозировки — вероятно, не требуется это новое лечение. Это, вероятно, даже подрывает весь смысл приема статинов: мевалонолактон в конечном итоге превращается в холестерин в организме, поэтому «вы в основном поставляете строительные блоки для производства большего количества холестерина», — сказал Маммен. Но у некоторых людей, число которых исчисляется тысячами, сильная мышечная слабость не проходит даже после прекращения приема статинов. У этих пациентов выработали антитела к ГМГ-КоА-редуктазекоторый, как подозревает Маммен, продолжает связывать и отключать фермент.
Маммен очень хочет, чтобы эти пациенты попробовали мевалонолактон, и он связался с Бирком, у которого, к сожалению, нет достаточного количества препарата, которым он мог бы поделиться. На самом деле, у него даже не хватает денег, чтобы вылечить всех остальных членов семьи в Израиле, которые этого требуют. «Мы не фабрика. Мы — исследовательская лаборатория, — сказал мне Бирк. Мевалонолактон доступен в качестве исследовательского химического вещества, но он недостаточно чист и безопасен для употребления человеком. Аспиранту Бирка Ювалу Йогеву пришлось самому производить лекарство с помощью генно-инженерных бактерий, чтобы получить мевалонолактон, который он затем тщательно очистил. Создание лекарства по этому стандарту — огромный объем работы даже для коммерческих лабораторий. Бирк ищет фармацевтическую компанию, которая могла бы производить препарат в больших масштабах — как для пациентов с мышечной дистрофией пояса конечностей, так и для пациентов с наиболее тяжелыми формами повреждения мышц, вызванного приемом статинов.
Еще в 1980 году самый первый человек, получивший экспериментальная доза статинов страдала настолько сильной мышечной слабостью, что не могла ходить. (Ей дали чрезвычайно высокую дозу.) Сорок лет спустя мышечная боль и слабость по-прежнему являются распространенными причинами, по которым пациенты отказываются от этих очень эффективных препаратов. Этот недавний прорыв, наконец, указывает исследователям на лучшее понимание влияния статинов на мышцы, даже если они все еще не могут исправить это для всех.
2023-06-27 16:09:02
1687980408
#Ген #который #объясняет #самый #загадочный #побочный #эффект #статинов
