1771408872
2026-02-18 09:47:00
Особенность окружения раковых клеток поджелудочной железы определяет, будут ли они расти быстро или станут устойчивыми к химиотерапии, показывает новое исследование. Способность этих раковых клеток быстро адаптироваться и переключаться между биологическими реакциями повышает вероятность их выживания и затрудняет лечение, говорят авторы исследования.
Исследование, проведенное исследователями из NYU Langone Health, открывает новый аспект того, как раковые клетки поджелудочной железы регулируют уровень аутофагии — процесса «самопоедания», в ходе которого они расщепляют свои собственные компоненты на питательные вещества, чтобы выжить. При включении раковые клетки сосредотачиваются на выживании, а не на делении и размножении, что защищает их от химиотерапии, направленной на атаку быстро делящихся клеток. Когда аутофагия низкая, клетки размножаются быстрее.
Опубликовано в журнале Клетка, Новая работа показывает, что основным фактором, определяющим, повышают ли раковые клетки поджелудочной железы уровень аутофагии, является их способность обнаруживать внеклеточный матрикс (ECM), волокна, которые окружают раковые клетки в опухоли и которые вызывают худшие результаты для пациентов.
Авторы утверждают, что как нормальные, так и раковые клетки растут лучше всего, когда они привязаны к определенному, руководящему ЕСМ. Незакрепленные раковые клетки, которые не могут обнаружить ЕСМ, повышают уровень аутофагии.
«Наши результаты показывают, что восприятие ECM раковыми клетками поджелудочной железы позволяет им переключаться между состояниями активного роста и аутофагического выживания», — сказал первый автор исследования Мохамад Асси, доктор философии, постдокторант в области рака поджелудочной железы. Отделение радиационной онкологии в Медицинской школе имени Гроссмана Нью-Йоркского университета.
В частности, команда обнаружила, что раковые клетки обнаруживают определенные структурные белки ЕСМ, такие как ламинин, через белок на своей поверхности, называемый субъединицей интегрина альфа-3 (интегринα3).
Принуждение к одинаковости
Для исследования исследовательская группа вырастила кластеры раковых клеток поджелудочной железы в трехмерных сферах, заключенных в гелеобразные вещества, которые имитируют рост опухолей в организме. Используя флуоресцентный белок, исследователи отследили, какие клетки имеют высокий или низкий уровень аутофагии.
При опухолях поджелудочной железы исследователи обнаружили, что расстояние раковых клеток от внеклеточного матрикса создает две отдельные популяции в одной и той же опухоли. В одной группе обнаруживают ЕСМ, поэтому у них низкий уровень аутофагии и высокая скорость роста. Вторая популяция, более удаленная от ЕСМ, имеет высокий уровень аутофагии и может лучше пережить химиотерапию. По словам авторов, это делает маловероятным то, что один препарат сможет успешно воздействовать на большинство раковых клеток опухоли поджелудочной железы.
В этом отношении гидроксихлорохин, единственный препарат, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для блокирования аутофагии у пациентов, имел ограниченный успех в качестве единственного агента. Вероятно, это связано с тем, что лишь небольшое его количество может достичь опухолей, а также потому, что не все раковые клетки присутствуют в режиме высокой аутофагии, говорят авторы.
Принимая во внимание будущие методы лечения, исследователь генетически подавил интегрин α3 в сфероидных культурах, что заставило почти все раковые клетки перейти в режим высокой аутофагии. Это сделало гидроксихлорохин, препятствующий аутофагии, гораздо более эффективным в их уничтожении. Действительно, удаление интегрина α3 привело к 50-процентному снижению выживаемости раковых клеток по сравнению с применением только гидроксихлорохина.
В другой серии экспериментов исследователи создали раковые клетки без белка NF2, который передает сообщение внутри раковой клетки при изменении активности интегрина α3. NF2 препятствует передаче сигнала интегрина α3, поэтому его выключение значительно снижает аутофагию в клетке. Важно отметить, что это происходит за счет замедления функции клеточных структур, называемых лизосомами, которые имеют решающее значение для процесса аутофагии, а также для других путей выживания, используемых раковыми клетками. Ингибирование аутофагии и лизосом, вызванное нокаутом NF2, резко снижало рост опухоли поджелудочной железы и вызывало гибель раковых клеток.
Исследователи говорят, что нынешние стратегии, направленные на блокирование аутофагии, эффективны в течение короткого времени, но затем терпят неудачу, поскольку раковые клетки адаптируются. Они говорят, что их результаты показывают, что воздействие как на ECM-опосредованную регуляцию уровней аутофагии, так и на лизосомальную функцию может обеспечить более длительные противоопухолевые реакции.
Ссылка: Асси М., Ван Р., Кавалер Е.А. и др. Чувствительность внеклеточного матрикса регулирует внутриопухолевую гетерогенность аутофагического потока. Клетка. дои: 10.1016/j.cell.2025.12.053
#Датчик #ECM #формирует #устойчивость #раку #поджелудочной #железы
По теме
