Исследование показало, что удаление ключевого гена защищает мышей от ожирения и заболеваний печени, вызванных диетой

Недавний Международный журнал ожирения Исследование изучает роль арилуглеводородного рецептора, подобного ядерному транслокатору1 (BMAL1) в мозге и мышцах, в развитии неалкогольного синдрома. жировая болезнь печени (НАЖБП) и ожирение.

Изучать: Удаление BMAL1 защищает от ожирения и неалкогольной жировой болезни печени, вызванных диетой с высоким содержанием жиров.. Изображение предоставлено: Джо Пануват Д. / Shtuterstock.com

Фон

Распространенность ожирения значительно возросла и, как следствие, остается серьезной глобальной проблемой общественного здравоохранения. Несколько исследований показали, что ожирение связано с проявлениями многих осложнений, таких как НАЖБП, гипертония, остеоартрит и диабет.

НАЖБП — распространенное хроническое заболевание печени, распространенность которого во всем мире растет. Хотя было идентифицировано несколько генетических, метаболических и микробных факторов, связанных с этим заболеванием, его точный патогенез остается неясным.

НАЖБП — прогрессирующее заболевание, которое может привести к неалкогольному стеатогепатиту, гепатоцеллюлярной карциноме, циррозу печени или неалкогольному стеатозу печени с легким воспалением или без него. У пациентов с НАЖБП наблюдается эктопическое отложение липидов и увеличение жировых запасов из-за чрезмерного питания.

Провоспалительная среда при НАЖБП создается за счет инфильтрации макрофагов в висцеральную жировую ткань, что индуцирует резистентность к инсулину. Это вызывает снова липогенез и усиление липолиза в жировой ткани печени.

Несбалансированный липидный обмен приводит к значительному накоплению липидов в печени, что может привести к клеточному окислительному стрессу, апоптозу и активации воспалительных сом. Эти состояния повышают риск воспаления печени, отложения клетчатки и регенерации тканей.

Двумя наиболее важными факторами НАЖБП являются циркадные ритмы и сложная нейроэндокринная система, связанная с метаболизмом липидов. Нарушение циркадного ритма может привести к нарушению баланса физиологических функций и способствовать проявлению ожирения и НАЖБП.

Предыдущие исследования показали, что циркадные ритмы у млекопитающих регулируются системой обратной связи транскрипции-трансляции, которая содержит множество циркадных генов. Некоторые из идентифицированных циркадных генов включают BMAL1, криптохромный циркадный регулятор 1 (т.е. CRY1), RAR-связанный сиротский рецептор A (RORA), капут циркадных двигательных циклов (CLOCK) и циркадные регуляторы периода 1 и 2 (т.е. PER1 и PER2 соответственно).

BMAL1 и CLOCK положительно связаны с управлением циркадным циклом через петлю обратной связи транскрипции-трансляции. Хотя BMAL1 связан с проявлением ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров (HFD), его точная роль в этом состоянии неизвестна.

Об исследовании

Настоящее исследование определило роль BMAL1 в патогенезе НАЖБП и ожирения. Мышей с нокаутом BMAL1 (KO) и мышей дикого типа (WT) в качестве контроля использовали в экспериментальных целях. В общей сложности шесть мышей BMAL1 KO получали 60% HFD, пять мышей WT получали обычный корм (NC), а остальные пять мышей WT получали HFD в течение двадцати недель.

Перед сбором образцов всех мышей голодали в течение двенадцати часов. Через двадцать недель подопытные мыши прошли внутрибрюшинный тест на толерантность к глюкозе (IPGTT) и внутрибрюшинный тест на толерантность к инсулину (IPITT). Перед введением внутрибрюшинного инсулина в дозе 0,75 ЕД/кг мышей голодали в течение четырех часов.

Результаты исследования

Нынешнее исследование стимулировало циркадный ритм у мышей путем удаления гена BMAL1, что позволило исследователям изучить его роль в развитии метаболических нарушений и ожирения. На нулевой неделе в печени мышей дикого типа наблюдалась нормальная экспрессия BMAL1.

После четырех недель воздействия мыши дикого типа, получавшие либо NC, либо HFD, набирали вес в зависимости от времени. Увеличение веса продолжалось в группе WT + HFD до конца эксперимента на 20 неделе.

Хотя вес мышей BMAL1 KO на исходном уровне был ниже, чем у мышей WT, он увеличился в течение первых недель HFD и стал таким же, как у мышей группы WT + HFD. Через шесть недель в группе BMAL1 KO+HFD стабилизировался прирост веса, который со временем стал ниже, чем в группе WT+HFD.

Результаты эксперимента показывают, что делеция BMAL1 защищает от ожирения, вызванного HFD, и метаболических нарушений. Более того, очевидно, что BMAL1 отрицательно влияет на метаболизм и играет решающую роль в ожирении, вызванном HFD, и метаболических заболеваниях, включая НАЖБП.

Механически BMAL1 KO подавлял экспрессию CD36 и PPARγ в печени. Предыдущие исследования показали, что этот ген отвечает за ген поглощения жирных кислот печенью.

Выводы

Экспериментальные результаты текущего исследования подтверждают, что BMAL1 является важным компонентом молекулярных часов. Этот ген тесно связан с проявлениями ожирения и метаболических заболеваний.

Текущее исследование показало, что истощение BMAL1 предотвращает отложение липидов и поглощение жирных кислот печенью путем ингибирования печеночного пути PPARγ-CD36. Следовательно, BMAL1 может быть нацелен на лечение ожирения и НАЖБП.