Исследователи связывают два гена с болезнью Рейно

Исследователи определили два гена, которые могут способствовать феномену Рейно — состоянию, при котором кровеносные сосуды в конечностях сужаются и ограничивают кровоток.

Рейно — относительно распространенное заболевание, от которого страдают 2–5% населения в целом. Хотя Рейно может раздражать некоторых, он также может вызывать сильную боль и требовать лечения.

Мы надеемся, что эти недавно идентифицированные гены приведут к появлению новых терапевтических возможностей, сказал он. Майк Питцнер, доктор философиизаведующий кафедрой моделирования данных о состоянии здоровья в Научно-исследовательском институте Университета прецизионного здравоохранения Лондонского университета Королевы Марии (PHURI) и руководитель группы вычислительной медицины в Берлинском институте здравоохранения в Шарите – Universitätsmedizin Berlin, Германия.

Питцнер руководил исследованием вместе с Клаудия Лангенберг, доктор медицинских наук, доктор философиидиректор ФУРИ.

Исследование было опубликовано 12 октября в журнале Природные коммуникации.

Крупнейшее на сегодняшний день геномное исследование Рейно

Исследователи просмотрели электронные медицинские записи из Британского биобанка, крупномасштабной базы данных, содержащей генетическую и медицинскую информацию о полумиллионе участников. Они выявили более 5100 человек с синдромом Рейно, из которых у 68% был первичный синдром Рейно. Этих участников сравнивали с более чем 439 000 контрольной группы, у которых не было Рейно.

Во вторичном анализе команда также использовала медицинские записи исследования генов и здоровья Лондонского университета королевы Марии, которые содержат информацию о здоровье лиц южноазиатского происхождения.

Исследователи определили два гена, которые, вероятно, связаны с Рейно. Первый, АДРА2А, кодирует адренергический рецептор альфа-2А, который может вызывать сужение мелких кровеносных сосудов в ответ на гормоны стресса. Исследователи давно подозревали, что этот тип рецептора может быть связан с Рейно, но были споры о том, какой подтип рецептора несет ответственность.

«Наши открытия рецепторов альфа-2А весьма интересны, поскольку основное внимание всегда уделялось рецепторам альфа-2С», — сказал Пицнер. «Это всего лишь буква, но это огромная разница с точки зрения биологии и физиологии», — сказал он, и, возможно, именно поэтому терапия, нацеленная на 2C-рецепторы, оказалась неэффективной.

Вторая по силе связь была с транскрипционным фактором. IRX1. Об этом гене известно меньше, но имеющиеся у нас данные позволяют предположить, что он участвует в регуляции расширения кровеносных сосудов, отметил Питцнер.

«Может быть баланс между АДРА2А находя себя ответственным за сужение и IRX1 обнаружение косвенно связано с расширением этих сосудов после сужения. Наличие того и другого может объяснить, почему эти длительные эпизоды вазоконстрикции приводят к потере кислорода в тканях», — поэтому они становятся белыми, а затем синими, — сказал он.

Поскольку когорта Биобанка была ориентирована на Европу, Питцнер и его коллеги также выявили 400 случаев болезни Рейно у британцев бангладешского и пакистанского происхождения и смогли воспроизвести связь между IRX1 и Рейно. Данные о АДРА2А были недоступны.

Идентифицированные гены связаны с первичным синдромом Рейно. Вторичный синдром Рейно — более редкий тип заболевания, который возникает наряду с аутоиммунными заболеваниями, такими как склеродермия, и обычно протекает более тяжело.

Давно подозревали, что у Рейно был какой-то генетический компонент, поскольку у половины пациентов с Рейно есть еще один член семьи с таким же заболеванием, сказал он. Лаура Хаммерс, доктор медицины, который является одним из руководителей Центра склеродермии Джона Хопкинса в Балтиморе. Она не участвовала в исследовании.

“[The study] «Это крупнейшее исследование такого рода, которое когда-либо проводилось», — сказала она, и первое, которое показало потенциальный механизм, лежащий в основе этой генетической ассоциации.

Основная находка гена, АДРА2А, «указывает на рецептор в клетках, которые регулируют тонус этих кровеносных сосудов», продолжила она. «Это говорит о том, что, возможно, этих рецепторов слишком много или они слишком чувствительны; если правда.”

Новые терапевтические направления

По его словам, лечением первой линии при первичном синдроме Рейно являются поведенческие вмешательства, такие как поддержание тепла тела и конечностей и отказ от некоторых сосудосуживающих препаратов. Кимберли Лакин, доктор медицины, ревматолога из Больницы специальной хирургии в Нью-Йорке, не участвовавшего в исследовании. Эти препараты могут включать противозастойные средства, отпускаемые без рецепта и некоторые лекарства от синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Если этих поведенческих вмешательств недостаточно, врачи чаще всего назначают блокаторы кальциевых каналов. Эти лекарства обладают сосудорасширяющими свойствами, но могут вызывать беспокойство у людей с нормальным или уже низким кровяным давлением, сказал Лакин. Они также могут вызывать такие симптомы, как головная больотек ног, запори другие желудочно-кишечные симптомы.

Другие лекарства, такие как флуоксетин также может рассматриваться как терапия более поздней линии, «но эффективность у Рейно довольно ограничена», – сказала она. «Конечно, другие варианты лечения, которые были бы полезны и основаны на механизмах Рейно, расширили бы наши возможности помогать пациентам».

Как оказалось, один из генов, выявленных в ходе исследования, АДРА2А«На самом деле это один из генов, на которые чаще всего воздействуют лекарства», — сказал Пицнер. Поскольку результаты показывают, что АДРА2А сверхэкспрессируется у Рейно, селективного ингибитора, подобного антидепрессанту. миртазапин может быть многообещающим кандидатом для повторного использования для лечения Рейно, сказал он.

Ограничения анализа электронных медицинских карт

И Хаммерс, и Лакин отметили, что исследования с использованием диагностических кодов из медицинских записей для выявления случаев имеют некоторые ограничения. В исследование могли быть включены пациенты, которым ошибочно был поставлен диагноз Рейно, хотя, возможно, у них было другое заболевание. По словам Лакина, пациенты с более легкой формой Рейно, которые не обращались за медицинской помощью по поводу этого заболевания, также не будут представлены в исследовании.

По ее словам, в Биобанк Великобритании входят люди в основном европейского происхождения, поэтому анализ, подтверждающий эти результаты в более разнообразной популяции, был бы полезен, сказала она.

Однако и Лакин, и Хаммерс согласились, что исследование способствует пониманию механизмов, стоящих за Рейно. Хотя два идентифицированных гена были связаны с первичным Рейно, результаты исследования потенциально могут быть применимы и к вторичному Рейно, сказал Хаммерс.

«Все, что мы узнаем о первичном Рейно, может иметь значение для Рейно в более широком смысле», – отметила она.

Hummers и Lakin не раскрыли никаких финансовых отношений. Пицнер получил партнерское финансирование для программы обучения MRC по клинической фармакологии (совместно финансируемой MRC и Roche, UCB, Eli Lilly и Novartis), а также аспирантуру, совместно финансируемую Исследовательским советом по инженерным и физическим наукам Великобритании и AstraZeneca. Пицнер также имеет неограниченную поддержку в виде образовательных грантов для Британской сети фармакогенетики и стратифицированной медицины от Bristol-Myers Squibb.

Нац Коммун. Опубликовано в Интернете 12 октября 2023 г. Полный текст

Для получения дополнительных новостей подписывайтесь на Medscape на Фейсбук, Икс, Инстаграми YouTube