Комиссия FDA одобрила DFMO для лечения детской нейробластомы высокого риска в стадии ремиссии

После целого дня споров по поводу семантики и потенциального набора прецедентных данных консультативный комитет FDA проголосовал за рекомендацию об одобрении поддерживающей терапии эфлорнитином (дифторметилорнитин; DFMO) при детской нейробластоме высокого риска в полной ремиссии после стандартной терапии.

Консультативный комитет по онкологическим препаратам (ODAC) 14 голосами против 6 решил, что всей совокупности представленных доказательств достаточно, чтобы продемонстрировать, что поддерживающая терапия DFMO улучшает двухлетнюю бессобытийную выживаемость (EFS). Доказательства включали проспективное клиническое исследование с участием одной группы с внешней контрольной группой, дополненное несколькими меньшими клиническими исследованиями и убедительными доклиническими данными.

«Я думаю, что общее мнение заключается в том, что существует огромная сложность в интерпретации такого рода данных при редком заболевании, и я искренне признателен комиссии за всю работу, которая была проведена в этом невероятно надежном анализе», — сказал председатель ODAC Кристофер Лью, доктор медицинских наук. Онкологического центра Университета Колорадо в Авроре. «Существует общее мнение, что совокупность данных, по-видимому, подтверждает утверждение о том, что DFMO действительно улучшает выживаемость без событий или, по крайней мере, что результаты, скорее всего, были чем-то большим, чем просто результатом случайности».

«Внутри группы существуют явные разногласия», — добавил Льеу. «То есть, следует ли вообще когда-либо использовать этот тип данных, учитывая обеспокоенность по поводу факторов, которые могут сбить с толку и предвзятости, которые просто присущи этому внешнему контролю. Конечно, группа очень обеспокоена тем, что ждет в будущем разработку лекарств и что Уровень доказательств, который FDA потребует в подобных ситуациях в будущем…. В этой группе также существуют некоторые разногласия относительно того, потенциально ли возможно рандомизированное контролируемое исследование и можно ли его провести своевременно».

Первичная клиническая поддержка заявки была получена в результате одиночного исследования, в котором приняли участие около 100 пациентов, у которых была полная ремиссия после стандартного лечения, которое могло включать химиотерапию, хирургическое вмешательство, лучевую терапию и иммунотерапию. В основной анализ, сравнение по склонности, были включены 90 пациентов из исследования DFMO и 270 пациентов, выбранных из большого рандомизированного исследования иммунотерапии при детской нейробластоме высокого риска.

Пациенты в двух сравнительных группах получали идентичное лечение, за исключением ДФМО. Первичной конечной точкой была 2-летняя БВС, а анализ данных показал коэффициент риска БФС 0,48 в пользу DFMO, основанный на расчетной 70% 2-летней БВС, полученной из контрольной группы с соответствующей предрасположенностью. Анализ общей выживаемости (вторичная конечная точка) показал риск выживаемости 0,32 в пользу DFMO.

«Я считаю, что данные о бессобытийной выживаемости убедительны, но я не верю, что эффективность настолько высока, как сообщается, из-за отсутствия рандомизации и того, что я искренне верю, что это просто присущая предвзятость во внешнем контроле». это, вероятно, переоценивает преимущества DFMO», — сказал Льеу. «Я считаю, что дополнительный анализ FDA по устранению этих мешающих переменных был убедительным и в целом соответствовал первичному анализу».

Учитывая относительно благоприятный профиль токсичности ДФМО, «я считаю, что ожидаемая польза перевешивает риски лечения здесь», добавил он.

Сотрудники FDA информационный документ подготовленные для ODAC отметили, что рандомизированное исследование является золотым стандартом клинических исследований, оценивающих время до наступления событий. Однако хорошо продуманный внешний контроль приемлем при определенных обстоятельствах. Кроме того, подтверждающее проспективное клиническое исследование является общепринятым стандартом для подачи заявки на одобрение нового препарата. Опять же, если того требуют обстоятельства, для поддержки заявки могут использоваться другие источники данных, включая доклинические данные.

Несколько членов комиссии выразили обеспокоенность тем, что принятие данных создаст прецедент, который приведет к тому, что будущие заявители будут обращаться за одобрением без обычных требований к доказательствам. Другие предположили, что рандомизированное исследование этого заболевания может быть неэтичным, как только положительные результаты исследования DFMO станут широко доступны. Запланированные и текущие исследования нейробластомы у детей высокого риска могут завершиться не раньше следующего десятилетия.

Участник дискуссии Шахаб Асгарзаде, доктор медицинских наук из Детской больницы Лос-Анджелеса, сказал, что обстоятельства, связанные с болезнью, требуют гибкости.

«Учитывая, что эти исследования не похожи на типичное исследование для взрослых, в котором для получения одобрения FDA требуется увеличение выживаемости на 6 месяцев, эти изменения будут влиять на ребенка на всю оставшуюся жизнь», — сказал он. «Я понимаю, что идеальным способом сделать это было бы рандомизированное клиническое исследование. [But] руководящие принципы также предполагают, что мы могли бы использовать внешний контроль для этой цели. Существует гибкость, и это следует учитывать в этой редкой группе пациентов».

У комиссии также были проблемы с формулировкой поставленного перед ней вопроса: предоставил ли заявитель (США WorldMeds) «достаточные доказательства» того, что DFMO улучшает EFS. Николь Дрезнер из FDA, доктор медицинских наук, заявила, что комиссии было поручено рассмотреть «совокупность доказательств». В конечном итоге FDA определит, соответствуют ли доказательства нормативным стандартам, добавила она.

FDA не связано решениями консультативного комитета, но обычно следует их рекомендациям.