Лекарство от рака мозга может подействовать лучше всего в нужное время

Новое исследование показывает, что время проведения лечения может сыграть ключевую роль в том, насколько хорошо пациенты с раком головного мозга реагируют на химиотерапию.

Недавно опубликовано в Журнал нейроонкологииИсследование сосредоточено на глиобластоме (ГБМ), агрессивном и резистентном к лечению раке головного мозга, от которого ежегодно страдают более 300 000 человек во всем мире.

Стандартным планом лечения этого рака является обычный химиотерапевтический препарат темозоломид (ТМЗ), но его эффективность ограничена. Многие опухоли сопротивляются с помощью фермента восстановления ДНК под названием MGMT, который помогает раковым клеткам пережить атаки TMZ.

Однако исследование показывает, что уровни активности MGMT не являются постоянными. Как метилирование MGMT, которое отключает ген, так и количество белка MGMT колеблются в течение дня. Это побудило исследователей проверить, повлияет ли время биопсии опухоли на результаты диагностики. Коллеги из WashU Medicine — Джошуа Рубин, Уилл Лейдиг и Омар Батт — предоставили данные биопсии пациентов за пять лет, которые Херцог и его команда проанализировали.

«В настоящее время метилирование используется в диагностических целях при раке, особенно для выявления опухолей головного мозга с различными молекулярными подтипами, которые коррелируют с различиями в реакции на лечение», — объясняет Рубин.

Это новое исследование было сосредоточено на том, стабильны ли уровни метилирования или они могут меняться в зависимости от времени суток.

«Мы неоднократно обнаруживали повышенную вероятность того, что утренние биопсии будут считаться метилированными», — говорит Херцог. Это означает, что взятие биопсии в разное время суток может повлиять на то, как врачи диагностируют опухоли. «Мы надеемся, что этот хронодиагностический подход поможет определить лучшие способы лечения этой разрушительной болезни».

Эти циркадные циклы экспрессии гена и белка MGMT также регулируют чувствительность опухоли к TMZ в течение дня.

«Когда мы обнаружили, что ТМЗ более эффективен утром, мы задались вопросом, совпадает ли это с тем, что вокруг меньше MGMT для устранения повреждений, вызванных ТМЗ», — говорит Херцог.

Чтобы лучше понять, как работает это время, Мария Гонсалес-Апонте, аспирантка лаборатории Херцога, измеряла уровни MGMT в течение дня в опухолевых клетках и образцах ГБМ пациентов. Совместно с Оливией Уолч, биологом-математиком и соавтором исследования, они создали математическую модель, позволяющую предсказать, когда ТМЗ будет наиболее эффективным по сравнению с суточным ритмом при MGMT.

«Мне нравится, когда математика выводит нас за пределы интуиции и помогает увидеть что-то новое», — говорит Уолч.

Модель предсказала, что, поскольку TMZ требуется несколько часов, чтобы вызвать повреждение ДНК и активировать гибель клеток, дозировка TMZ сразу после пика белка MGMT дает препарату лучшее и самое продолжительное окно для действия, в то время как механизмы восстановления опухоли медленнее.

«Мой главный вывод из моделирующей части этой работы заключается в том, что, хотя хрономедицина в теории звучит просто, выяснить, что такое подходящее время, может быть непросто», — говорит Уолч.

Время дозирования может зависеть от множества факторов, включая дозу и индивидуальные различия в циркадные ритмы.

«Хорошая новость заключается в том, что математика дает нам возможность избавиться от этой сложности и приблизиться к ответам, которые не может дать нам одна лишь интуиция», — добавляет она.

Херцог надеется, что это исследование однажды улучшит эффективность других препаратов с аналогичным механизмом действия, которые имеют известные циркадные цели.

Помимо тестирования хронотерапии с помощью ТМЗ, лаборатория Херцога надеется оценить важность времени суток для других сигналов, которые, как известно, способствуют или подавляют рост ГМБ. Сюда входят такие вещества, как дексаметазон, препарат, используемый для контроля отека мозга.

«Возможно, важно избегать лечения в то время суток, когда оно также способствует росту опухоли», — говорит Херцог.

Эта работа поддерживалась Национальными институтами здравоохранения и NCI, а также Онкологическим центром Сайтмана на базе Барнс-Еврейской больницы и WashU Medicine.

Источник: Вашингтонский университет в Сент-Луисе