В течение многих лет рассеянный склероз (РС) определяли по 3 клиническим течениям: рецидивирующе-ремиттирующее, первично-прогрессирующее и вторично-прогрессирующее. Теперь, однако, недавно опубликованная статья Международного консультативного комитета по клиническим испытаниям рассеянного склероза предполагает, что пациенты с рассеянным склерозом имеют качественно сходные черты патологии, независимо от клинического течения, и что прогрессирование инвалидности не является ни дихотомическим, ни генетически детерминированным, что в конечном итоге подразумевает необходимость новая система взглядов на болезнь.1
Статья была написана Таней Кульманн, доктором медицинских наук, доцентом Института невропатологии университетской больницы Мюнстера и по совместительству адъюнкт-профессором кафедры неврологии и нейрохирургии Университета Макгилла, и ее коллегами. Он предлагает важный первый шаг к устранению феноменологической классификации рассеянного склероза. Примечательно, что Кульман и др. признали, что до тех пор, пока основные механизмы заболевания не будут лучше выяснены, любой новый взгляд на течение болезни РС будет гибким, а принятие биологически обоснованных определений будет представлять операционные проблемы, «поскольку существующие дескрипторы глубоко укоренились в клинические исследования и системы здравоохранения», а также в процессах регулирования.
«Цель состоит в том, чтобы отойти от чисто клинических описаний отдельных фаз, таких как рецидивирующий или прогрессирующий рассеянный склероз, и перейти к пониманию рассеянного склероза как непрерывного процесса, который управляется механизмами повреждения нервной системы, уравновешиваемыми резервом и восстановлением», — соавтор Тим Кутзи. , доктор философии, главный специалист по защите интересов, услуг и науки Национального общества рассеянного склероза. НеврологияLive®. «Любая новая система классификации рассеянного склероза потребует кардинальных изменений в том, как все заинтересованные стороны понимают и описывают заболевание. Это займет несколько лет и международные совместные усилия, но это позволит разработать и утвердить более биологически обоснованные подходы к лечению для каждого человека с РС.”
В документе основное внимание уделялось разъяснению дескрипторов клинического течения 1996 и 2013 годов, обычно называемых классификацией Люблина-Рейнгольда, с целью определения подхода к разработке новой основы для описания заболевания. В целом, считается, что эволюция болезни к прогрессирующему течению отражает частичный переход от преимущественно локализованного острого повреждения к распространенному воспалению и нейродегенерации в сочетании с недостаточностью компенсаторных механизмов, таких как нейропластичность и ремиелинизация.
Ранее опубликованное исследование показало, что наличие продолжающегося интратекального иммунного ответа обычно проявляется во время постановки диагноза наличием олигоклональных полос, специфичных для центральной нервной системы.2 В острой фазе заболевания активация микроглии и инфильтраты макрофагов и лимфоцитов сопровождаются демиелинизацией и образованием бляшек; однако эти воспалительные механизмы не разрешаются примерно в 20% поражений. Исследователи отметили, что непрекращающееся воспаление не только приводит к повреждению, но и может препятствовать восстановлению.
Kuhlmann et al. отметили: «Открытый и решающий вопрос заключается в том, нужно ли разрешить воспаление, прежде чем можно будет начать восстановление тканей. будущее развитие надежных [cerebrospinal fluid] и биомаркеры крови тех же процессов могут позволить ответить на этот вопрос».1
Воспаление также тесно связано с повреждением аксонов и нейронов у пациентов с рассеянным склерозом. Хотя определение клеточных, молекулярных и метаболических механизмов нейроаксонального повреждения остается сложной задачей, возникающая в результате глобальная и региональная атрофия головного мозга, обнаруживаемая на ранних стадиях заболевания, связана с повышенным риском прогрессирующего накопления инвалидности.3 Длительное прогрессирование инвалидности, не зависящее от активности рецидива, также известное как бессимптомное прогрессирование, также коррелирует с ускоренной атрофией головного мозга. Международный комитет отметил, что в соответствии с этим мышлением, в нескольких исследованиях фазы 2, включающих пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом, начали использовать индукцию атрофии в качестве первичных показателей исхода.
Было показано, что окислительный стресс и митохондриальная дисфункция, еще одна важная тема, поднятая в статье, способствуют повреждению глии и нейронов, потере энергии аксонов и потере функции нейронной сети. Кроме того, высокие уровни окислительного стресса могут вызывать повреждение аксонов, нейронов, дендритов и олигодендроглии при поражениях РС.4 Митохондрии, обычно нарушенные при РС, после демиелинизации перемещаются из сомы клетки в демиелинизированный аксон; однако пик этого потенциально полезного митохондриального ответа достигается только после начала дегенерации аксонов.5
«Энергетический сбой на практике может быть проанализирован in vivo с помощью магнитно-резонансной спектроскопии, но необходимо сочетание лабораторных и визуализационных методов, которые могут надежно оценить продолжающееся окислительное повреждение и митохондриальную дисфункцию в очагах поражения», — написали Кульманн и др.1 «Таким образом, доказательства связи между молекулярными механизмами повреждения и прогрессированием рассеянного склероза в основном исходят из небольших исследований, подтверждающих концепцию, и для внедрения в клинические испытания и практику потребуется стандартизация методов».
Старение является еще одним важным фактором, который играет роль в прогрессировании рассеянного склероза. У взрослых пожилой возраст при постановке диагноза связан с более быстрым накоплением амбулаторной инвалидности, которая в настоящее время является определяющей чертой прогрессирующего рассеянного склероза, и более выраженными нарушениями. Длина теломер, типичный биологический маркер старения, была связана с большей инвалидностью как в поперечном, так и в продольном анализе, независимо от продолжительности заболевания и хронологического возраста.6
Репродуктивное старение также может влиять на прогрессирование рассеянного склероза. В то время как женщины подвержены повышенному риску развития рассеянного склероза, мужчины с рассеянным склерозом могут иметь более раннее и более быстрое развитие инвалидности. Хотя это и не полностью изучено, в нескольких исследованиях было высказано предположение, что прогрессирующая патология РС и инвалидность ускоряются в перименопаузальный период.7 Кроме того, авторы исследования отметили, что потеря выработки специфичных для пола стероидов может объяснить явление, когда женщины с рассеянным склерозом догоняют мужчин с точки зрения инвалидности в последующие десятилетия жизни.
Заглядывая вперед, исследователи пришли к выводу, что «в соответствии с текущими тенденциями во всей медицине мы предвидим будущее, в котором клиническая польза будет зависеть непосредственно от основанных на биомаркерах, биологически обоснованных решений о лечении», отметив, что в дополнение к текущим модификациям эта новая структура будет требуют, «также потребуются всесторонние усилия по обучению пациентов. Таким образом, разработка дорожной карты для внедрения любой новой структуры станет ключевым будущим направлением деятельности Международного консультативного комитета по клиническим испытаниям рассеянного склероза».1
