Модель сердца со стволовыми клетками решает загадку семейной болезни с двумя лицами | Здоровье и благополучие

Олалла Радио и его брат Эстебан несут в своих генах следы одного и того же заболевания: гипертрофической кардиомиопатии, наиболее распространенного из наследственных заболеваний сердца. Но болезнь, от которой страдают оба, не пошла по одному и тому же пути, проявила два совершенно разных лица: хотя она остается невидимой и бессимптомной для Олальи, она представилась Эстебану самым серьезным и инвалидизирующим образом.

Теперь наука осветила причину этой катастрофы. Благодаря экспериментам с моделью сердца, изготовленной из стволовых клеток братьев, исследователи из Института биомедицинских исследований Беллвитге (Идибелл) и отделения семейных болезней сердца больницы Ла-Корунья (CHUAC), обнаружили что дополнительная генетическая вариация болезни Эстебана ответственна за то, что в его случае заболевание сердца выражено более сильно.

Гипертрофическая кардиомиопатия Один из этих братьев из О-Гроув (Понтеведра) заявил об этом, когда Эстебану, когда ему было всего 15 лет, стало плохо, и электрокардиограмма показала, что, по его собственным словам, «произошло что-то странное». Последующие исследования подтвердили, что он действительно страдал от этого заболевания, которое включает утолщение мышцы, окружающей сердце (миокарда), что может затруднить отток крови из органа. Семья также прошла генетическое тестирование, и у его сестры Олальи и его отца был тот же диагноз. Из этого наследства спасся только старший брат.

Заболевание, которым страдает один из каждых 500 человек, очень сложное, имеет различные проявления и множество связанных с ним генетических вариантов. «Есть пациенты, у которых симптомы могут протекать бессимптомно, а у других может развиться обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия: толщина увеличивается, а место выхода крови из сердца сужается. У человека наблюдается усталость, боль в груди или обморок. И это самая частая причина внезапная смерть спортсменов“, – объясняет Роберто Барриалес, координатор отделения семейных сердечно-сосудистых заболеваний CHUAC и врач братьев Радио.

Эстебан, которому сейчас 41 год, говорит, что в его случае только когда ему исполнилось двадцать с небольшим, у него начали проявляться наиболее серьезные симптомы, и с годами ситуация ухудшилась. «Я чувствовал усталость, меня утомляло, у меня кружилась голова… Но пока лет семь-восемь назад у меня не начались аритмии, я жил более-менее нормальной жизнью. В период с 2014 по 2019 год у меня были тяжелые времена, потому что мое сердце теряло молодость, и я начал замечать учащенное сердцебиение и дискомфорт», — говорит он.

Барриалес объясняет, что гипертрофическая кардиомиопатия — это семейное заболевание, вероятность передачи которого каждому пациенту своим потомкам составляет 50%: «Существуют разные патогенные генетические варианты, задействованы разные гены. В 60% случаев мы выявляем генетический вариант заболевания, и это очень хорошо, поскольку помогает в прогнозе и при наблюдении за семьей». Также может случиться, признает врач, «что вариант перешел по наследству и болезнь не будет развиваться. Вы можете быть здоровым носителем варианта, но можете передать его своим потомкам. Потому что? Внутрисемейная изменчивость изучается, и может существовать другой вариант в другом гене, который заставляет вас модулировать заболевание. «Вам может понадобиться более одного патогенного варианта».

Самые разные проявления болезни в этой галицкой семье всегда привлекали внимание врачей. «У Эстебана был тяжелый фенотип, а у его сестры и отца — очень легкая форма. «У Эстебана была сильная гипертрофия, злокачественные желудочковые аритмии, усталость…», — вспоминает Барриалес. Фактически, им пришлось вживить ему имплантируемый автоматический дефибриллятор (ИКД), чтобы восстановить нормальный сердечный ритм, когда он страдал аритмией. «DAI спас жизнь моему брату. Он не узнал, думал, что у него обморок, но нет. DAI дал ему жизнь на шесть лет», — говорит Олалла, которому сейчас 43 года, и болезнь в его случае до сих пор не показывает своего лица. «У меня не было никаких симптомов. Но поскольку у моего потомства была 50%-ная вероятность заболеть этим заболеванием, я провела преимплантационную генетическую диагностику, и теперь моя дочь генетически свободна от этого заболевания», — говорит она с облегчением. У дочери Эстебана тоже нет этой болезни.

В поисках индивидуальных генетических вариантов

Барриалес вспоминает, как доктор Анхель Райя, координатор программы регенеративной медицины Идибелл, связался с ним в поисках пациентов с такими же характеристиками, как у братьев; То есть носители одной и той же мутации, вызывающей заболевание, но с разными проявлениями заболевания. Целью ученых было найти отдельные генетические варианты, ответственные за каждое из патологических проявлений. И братья с головой бросились в студию: «Мы всегда и всему поддаемся. Я сделал это из-за слепого доверия всей команде. [de Barriales]. Благодаря им мы имеем серьезное заболевание под полным контролем», — объясняет Олалла.

Идея заключалась в том, чтобы использовать модель сердца со стволовыми клетками Эстебана и Олальи, чтобы объяснить все эти симптоматические различия между братьями. «В течение некоторого времени мы создавали генетически обоснованные модели заболеваний, используя индуцированные плюрипотентные клетки, аналогичные клеткам пациентов. Что касается таких органов, как мозг или сердце, вы не можете вынуть кусок и изучить его, поэтому мы используем этот трюк: создаем стволовые клетки и наблюдаем, как они работают», — объясняет Рая, руководитель этого проекта и исследователь ICREA (каталонский акроним). для Каталонского института исследований и перспективных исследований).

У каждого брата была проведена биопсия кожной ткани, и полученные клетки стали стволовыми, способными дифференцироваться в клетки любого другого типа. «Используя клетки кожи, извлеченные из ягодиц, они были дедифференцированы в стволовые клетки, а затем снова дифференцированы в кардиомиоциты, являющиеся клетками сердца», — описывает Барриалес. Используя методы генетического редактирования, такие как инструмент CRISPR, исследователи пытались идентифицировать генетические варианты каждого брата и играли, удаляя их и помещая в модели сердца, чтобы увидеть, какие из них вызывают тот или иной симптом.

С помощью конкретного варианта, присутствующего только в клетках Эстебана, ученые увидели, «что кардиомиоциты сокращаются ненормально, у них наблюдается повышенная возбудимость», — объясняет Рая. А в последующих тестах на моделях сердца они подтвердили, что действительно более тяжелые симптомы у брата объяснялись наличием этой дополнительной мутации. Исследование, проведенное Идибеллом и в котором участвовали CHUAC, больница Жозепа Труэта в Жироне и Национальный центр сердечно-сосудистых исследований, было опубликовано в журнале. Исследование кровообращения.

Гораздо более точный прогноз

«Исследование с Раей позволило нам ответить на вопрос, почему в этой семье презентация другая. И это можно повторить в других семьях, чтобы увидеть, какие еще варианты неопределенного значения могут изменить фенотип заболевания на более тяжелый», — размышляет Барриалес. Исследование проливает свет на прогноз заболевания, а также открывает возможности для определения потенциальных терапевтических целей для поиска новых лекарств, добавляет кардиолог: «Мы знаем, что у Олальи не будет тяжелой формы, потому что у нее нет другого варианта, и теперь мы также знаем, что ваш прогноз будет хорошим. Что касается Эстебана, у нас нет никакого генетического лечения, которое мы могли бы предложить, но он проходит испытание по поводу необструктивной гипертрофической кардиомиопатии с препаратом, который пытается отнять немного силы у сердца, чтобы оно работало лучше, потому что избыточная сила вредна. не позволять органу хорошо расслабиться».

Рая считает, что ее исследования, по сути, открывают терапевтические двери, но уточняет, что это произойдет в будущем. «Мы остаемся с диагнозом и прогнозом», — отмечает она, но не исключает изучения «коллекции моделей сердца с различными мутациями и тестирования новых лекарств».

Это не первый раз, когда наука обращается к моделированию генетических заболеваний, чтобы разгадать некоторые из их загадок. Это уже делалось с анемией Фанкони или болезнью Паркинсона, объясняет исследователь. И хотя это многообещающая стратегия, он признает, что у нее есть и свои ограничения. «Основной недостаток заключается в том, что модель представляет собой упрощенную версию того, что вы моделируете. Если вам нужна большая сложность, ее очень сложно смоделировать. А есть также болезни, для которых нужны очень зрелые клетки, а клетки, которые мы вырабатываем, незрелые», — объясняет Рая.

Вы можете следить EL PAIS Здоровье и благополучие в Фейсбук, Икс е Инстаграм.