Обратные последствия травмы? Старые клетки мозга неожиданно задерживаются перед смертью

Исследователи из Дартмута сообщают, что зрелым олигодендроцитам потребовалось шокирующие 45 дней, чтобы умереть после смертельной травмы, которая убила более молодые клетки в течение ожидаемых 24 часов. Результаты показывают, что существует новый путь для усилий по обращению вспять или предотвращению ущерба, который старение и такие заболевания, как рассеянный склероз, наносят этим важным клеткам.

В мозге олигодендроциты окружают длинные тонкие связи между нервными клетками, известные как аксоны, где они образуют липидную мембрану, называемую миелиновой оболочкой, которая покрывает аксон. Аксоны передают электрические сигналы, которые нервные клетки используют для общения; Миелиновые оболочки, подобные пластиковому покрытию медного провода, помогают этим сигналам передаваться более эффективно.

Старость и нейродегенеративные заболевания, такие как рассеянный склероз, повреждают олигодендроциты. Когда клетки умирают, производство миелина прекращается вместе с ними, в результате чего миелиновые оболочки разрушаются, и их нечем восполнить. Это может привести к потере двигательных функций, чувств и памяти, поскольку нейроны теряют способность общаться.

Ученые предположили, что поврежденные олигодендроциты, как и все поврежденные клетки, инициируют клеточное самоуничтожение, называемое апоптозом, при котором клетки убивают сами себя. Но исследователи из Дартмута обнаружили, что зрелые олигодендроциты могут жить до своей смерти дольше, чем никогда раньше. Полученные данные ставят критический вопрос о том, что в этих клетках меняется по мере их взросления, что позволяет им сохраняться.

«Мы обнаружили, что зрелые клетки идут по пути, который все еще контролируется, но не по классическому пути запрограммированной гибели клеток», — сказал Роберт Хилл, доцент кафедры биологических наук и автор статьи.

«Мы думаем, что это показывает нам, что происходит в мозге с возрастом, и многое говорит о том, как эти клетки умирают у пожилых людей», — сказал Хилл. «Этот уникальный механизм важен для дальнейшего изучения. Нам необходимо понять, почему эти клетки следуют этим путем, чтобы потенциально можно было стимулировать или предотвращать это, в зависимости от контекста заболевания».

Первый автор Тимоти Чепмен, который возглавлял проект в качестве кандидата наук в исследовательской группе Хилла, сказал, что усилия по разработке методов сохранения миелина были сосредоточены на культивировании молодых олигодендроцитов и защите зрелых. Но это исследование предполагает, что клетки могут значительно меняться с возрастом и что универсальное лечение может не сработать.

«В ответ на одно и то же молодые клетки идут в одну сторону, а старые — в другую», — сказал Чепмен, который сейчас является научным сотрудником Стэнфордского университета. «Если вы хотите защитить старые клетки, вам, возможно, придется сделать что-то совершенно иное, чем если бы вы хотели помочь молодым клеткам созреть. Скорее всего, вам понадобится двойной подход».

В основе работы лежит модель живой ткани, о которой команда сообщила в журнале Nature Neuroscience в марте 2023 года. Она позволяет им инициировать гибель одного олигодендроцита и наблюдать, как реагируют клетки вокруг него. Они сообщили, что когда олигодендроцит в молодом мозге умирал, клетки вокруг него немедленно восполняли утраченный миелин. Однако в мозге, эквивалентном мозгу 60-летнего человека, окружающие клетки ничего не сделали, и миелин был потерян.

«Эта модель максимально приближает нас к процессу гибели клеток, который происходит в мозге», — сказал Хилл. «Мы можем очень хорошо моделировать эффекты старения. Наша способность выбирать одиночный олигодендроцит, наблюдать, как он умирает, а также наблюдать, как он регенерирует или не регенерирует, позволяет нам понять, что движет этим процессом на клеточном уровне и как он может быть под контролем».

В последнем исследовании ученые использовали свою модель для фатального повреждения ДНК олигодендроцитов, используя что-то вроде «луча клеточной смерти» — устройство на основе фотонов под названием 2Phatal, разработанное Хиллом. Они также использовали стандартный метод удаления миелина, в котором для сравнения используется токсин купризон на основе меди.

Как показали предыдущие исследования, незрелые клетки быстро погибали. Но более старые клетки продолжали жить, что команда Дартмута сначала интерпретировала как устойчивость к повреждению ДНК.

Исследование привлекло внимание, когда исследователи исследовали зрелые клетки 45 дней спустя, используя долгосрочную технику визуализации с высоким разрешением, разработанную в лаборатории Хилла. «Именно тогда мы увидели, что дело не в том, что клетки были устойчивы к повреждениям, а в том, что они испытывали длительную клеточную смерть», — сказал Хилл.

«Никто никогда не проверял смерть клеток так долго после повреждения ДНК. Это единственный пример, который мы можем найти в литературе, когда клетка переживает такое травмирующее событие и сохраняется дольше недели», — сказал он.

Поскольку у людей есть олигодендроциты на всю жизнь, известно, что эти клетки накапливают повреждения ДНК и более устойчивы, чем другие клетки, сказал Чепмен. «Вот почему мы считаем, что этот эффект применим к старению. Одна из причин, по которой эти клетки могут сохраняться в течение такого длительного времени, заключается в том, что они привыкли испытывать такого рода повреждения естественным образом при старении», — сказал он.

Исследование открывает первую дверь в обширный лабиринт новых вопросов, говорят Хилл и Чепмен, например, является ли продолжительная смерть хорошей вещью. Это может быть эквивалентом дисфункционального миелина, который хуже просто сидеть на аксоне, чем если бы миелина вообще не было, сказал Хилл. Он изолирует клетку от окружающей ткани и по существу лишает ее питательных веществ.

«Это похоже на то, как будто мусор сидит на аксоне в течение 45 дней. Хотим ли мы сохранить этот мусор или ускорить его удаление? Мы даже не знали, что это вопрос, пока не увидели это», — сказал Хилл.

«Если мы поймем механизм гибели клеток, возможно, мы сможем ускорить его и избавиться от дисфункционального миелина», — сказал он. «Мы всегда пытаемся спасти клетки и ткани, но вы должны знать, стоит ли их спасать».