Обычная прививка от опоясывающего лишая может обеспечить мощную защиту от деменции

Результаты, опубликованные 2 апреля в Природаподдерживают растущую идею о том, что некоторые вирусы, поражающие нервную систему, могут повысить вероятность развития деменции. Если эти результаты подтвердятся в будущих работах, они предполагают, что практический способ предотвратить деменцию уже может существовать.

Второй анализ той же группы, опубликованный 2 декабря в журнале Клеткауказал на еще одну потенциальную выгоду. В этом исследовании ученые сообщили, что вакцина может также помочь людям, уже страдающим деменцией, замедлив скорость ухудшения состояния.

Вирус опоясывающего лишая, ветряная оспа и пожизненная инфекция

Опоясывающий лишай – это вирусное заболевание, вызывающее болезненную, пузырчатую сыпь. Ее вызывает тот же вирус, который приводит к ветряной оспе – ветряная оспа. Когда кто-то заболевает ветряной оспой, обычно в детстве, вирус не покидает организм полностью. Вместо этого он остается неактивным внутри нервных клеток на всю жизнь. В последующие годы, особенно у пожилых людей или у людей с ослабленной иммунной системой, этот дремлющий вирус может реактивироваться и вызвать опоясывающий лишай.

Деменция, изменения мозга и вирусная гипотеза

В настоящее время деменцией страдают более 55 миллионов человек во всем мире, и ежегодно диагностируется около 10 миллионов новых случаев. В течение многих лет большинство исследований деменции было сосредоточено на аномальном накоплении белка в мозге, включая бляшки и клубки, характерные для болезни Альцгеймера, наиболее распространенного типа деменции. Однако эти усилия еще не привели к успешным способам предотвращения или остановки заболевания, поэтому некоторые ученые обратили свое внимание на другие возможные причины, включая инфекции, вызываемые конкретными вирусами, которые могут со временем повредить мозг.

Более ранние наблюдательные исследования с использованием медицинских записей намекнули, что люди, получившие вакцину от опоясывающего лишая, реже заболевают деменцией. Однако эти исследования имели серьезное ограничение. Люди, решившие пройти вакцинацию, часто более заботятся о своем здоровье во многих отношениях, которые трудно измерить. Они могут питаться по-другому, больше заниматься спортом или более регулярно заниматься медицинским обслуживанием. Известно, что эти различия в образе жизни влияют на риск деменции, но не зафиксированы в медицинских базах данных.

«Все эти ассоциативные исследования страдают от основной проблемы: люди, которые проходят вакцинацию, имеют другое поведение в отношении здоровья, чем те, кто этого не делает», — сказал Паскаль Гельдсетцер, доктор медицинских наук, доцент медицины и старший автор нового исследования. «В целом они считаются недостаточно вескими доказательствами, чтобы давать какие-либо рекомендации».

Редкий природный эксперимент в Уэльсе

Около двух лет назад Гельдсетцер заметил необычную возможность в том, как Уэльс развернул программу вакцинации от опоясывающего лишая. Установка функционировала как то, что исследователи называют «естественным экспериментом», и, похоже, в ней удалось избежать большей части предвзятости, наблюдавшейся в более ранних работах. В то время в стране использовалась версия вакцины против опоясывающего лишая, которая содержала живую аттенуированную или ослабленную форму вируса.

Национальная программа началась 1 сентября 2013 года. Согласно этой политике, любой, кому на тот день исполнилось 79 лет, мог получить вакцину в течение следующего года. (Люди, которым исполнилось 78 лет, получат право на вакцинацию в следующем году на один год и так далее.) Людям, которым на 1 сентября 2013 года было 80 лет и старше, не повезло — они никогда не получили право на вакцину.

Поскольку право на участие зависело только от возраста на конкретную дату окончания, разница между возрастом чуть ниже или чуть выше возрастного порога имела большое влияние на то, кто мог получить прививку. Это позволило исследователям сравнить людей, которым исполнилось 80 незадолго до 1 сентября 2013 года, с теми, кому исполнилось 80 вскоре после этого, и увидеть, как право на вакцинацию изменило долгосрочные результаты.

По словам Гельдсетцера, подробные медицинские записи, доступные в Уэльсе, максимально приблизили эти обстоятельства к рандомизированному контролируемому исследованию без его фактического проведения.

Сравнение почти идентичных групп

Чтобы воспользоваться преимуществами этой схемы, команда проанализировала медицинские записи более чем 280 000 пожилых людей в возрасте от 71 до 88 лет, у которых не было деменции в начале программы вакцинации. Затем они сосредоточили свой анализ на людях, дни рождения которых оказались по обе стороны от линии отбора, сравнивая тех, кому исполнилось 80 лет за неделю до 1 сентября, с теми, кому исполнилось 80 на неделе после.

«Мы знаем, что если вы возьмете наугад тысячу людей, родившихся в течение одной недели, и тысячу случайных людей, родившихся на неделю позже, в среднем в них не должно быть ничего особенного», — сказал Гельдсетцер. «Они похожи друг на друга, за исключением небольшой разницы в возрасте».

Исследователи пришли к выводу, что примерно одинаковая доля людей в обеих группах хотела бы сделать прививку от опоясывающего лишая. Принципиальное отличие заключалось в том, что только немного более молодая группа, которой на 1 сентября 2013 года еще не исполнилось 80 лет, согласно правилам, могла получить ее.

«Что делает исследование таким мощным, так это то, что оно, по сути, похоже на рандомизированное исследование с контрольной группой — теми, кто слишком стар, чтобы иметь право на вакцину, — и группой вмешательства — теми, кто достаточно молод, чтобы иметь право на вакцину», — сказал Гельдсетцер.

Измерение защиты от опоясывающего лишая и деменции

Затем команда проследила за состоянием здоровья в течение следующих семи лет, сравнивая людей одинакового возраста, которые имели или не имели права на вакцинацию. Объединив эту информацию с фактическими показателями вакцинации, они смогли оценить эффект от прививки. Около половины людей, имевших право на вакцинацию, были вакцинированы, в то время как почти никто из тех, кто не имел права, ее не получил.

Как и ожидалось, вакцина снизила заболеваемость опоясывающим лишаем за семилетний период наблюдения примерно на 37% среди вакцинированных, что соответствует данным клинических испытаний. (Эффективность живой аттенуированной вакцины со временем снижается.)

К 2020 году, когда изучаемым людям было около 86–87 лет, у каждого восьмого развилась деменция. Однако среди тех, кто получил прививку от опоясывающего лишая, вероятность диагноза деменции была на 20% ниже по сравнению с теми, кто ее не получал.

«Это было действительно поразительное открытие», — сказал Гельдсетцер. «Этот мощный защитный сигнал присутствовал, как бы вы ни смотрели на данные».

Исключение других объяснений

Затем исследователи начали искать другие факторы, которые могли бы объяснить разницу в показателях деменции. Они обнаружили, что обе группы были чрезвычайно похожи по всем характеристикам, которые они могли измерить. Уровень образования был одинаковым для подходящих и неподходящих людей. Те, кто имел право на прививку от опоясывающего лишая, не имели большей вероятности получить другие вакцины или профилактические методы лечения, и у них не было меньше шансов заболеть такими распространенными заболеваниями, как диабет, болезни сердца или рак.

Единственным явным различием между группами было меньшее количество диагнозов деменции у тех, кто имел доступ к прививке от опоясывающего лишая.

«Из-за уникального способа внедрения вакцины вероятность предвзятости в анализе гораздо меньше, чем обычно», — сказал Гельдсетцер.

Несмотря на это, команда проверила данные различными альтернативными способами, такими как изучение различных возрастных окон или сосредоточение внимания только на тех случаях смерти, в которых в качестве причины была указана деменция. Независимо от того, как они обрабатывали информацию, связь между вакцинацией и снижением риска деменции осталась.

«Сигнал в наших данных был таким сильным, таким ясным и таким постоянным», — сказал он.

Преимущества от раннего снижения до поздней стадии деменции

Затем исследователи спросили, ограничиваются ли очевидные преимущества вакцины предотвращением деменции или они также распространяются на людей, у которых уже наблюдаются признаки когнитивных проблем. Используя ту же естественную структуру эксперимента, они изучили более широкий диапазон результатов: от легких когнитивных изменений до поздней стадии деменции.

Многим случаям деменции предшествует период легких когнитивных нарушений, характеризующихся дефицитом памяти и когнитивных навыков, которые не мешают самостоятельной жизни, сказал Гельдсетцер.

Команда заметила, что у людей, получивших вакцину от опоясывающего лишая, в течение девятилетнего периода наблюдения с меньшей вероятностью диагностировали легкие когнитивные нарушения, чем у тех, кто остался непривитым.

Они также изучили людей, у которых уже была деменция в начале валлийской программы вакцинации. В этой группе результаты были особенно поразительными. Лица с деменцией, получившие прививку от опоясывающего лишая, имели значительно меньшую вероятность умереть от деменции в следующие девять лет (как указано в их свидетельствах о смерти), чем те, кто не получил вакцину, что позволяет предположить, что заболевание могло прогрессировать медленнее в вакцинированной группе.

В общей сложности почти половина из 7049 пожилых людей из Уэльса, у которых на момент начала программы была деменция, умерла от деменции во время последующего наблюдения. Среди больных деменцией, получивших вакцину, только около 30% умерли от деменции.

«Самое интересное то, что это действительно означает, что вакцина против опоясывающего лишая имеет не только профилактические, отсрочивающие преимущества в отношении деменции, но и терапевтический потенциал для тех, у кого уже есть деменция», — сказал Гельдсетцер.

Более сильные эффекты у женщин вызывают новые вопросы

Еще одна примечательная закономерность возникла, когда исследователи сравнили результаты в зависимости от пола. Защитный эффект вакцины против деменции от опоясывающего лишая оказался намного сильнее у женщин, чем у мужчин. Гельдсетцер отметил, что это может отражать биологические различия в иммунных реакциях или различия в том, как развивается деменция у мужчин и женщин. В среднем у женщин после вакцинации, как правило, развивается более высокий уровень антител, а опоясывающий лишай встречается чаще у женщин, чем у мужчин.

На данный момент ученые до сих пор не знают точно, как вакцина может обеспечить защиту. Пока неясно, действует ли он путем широкой стимуляции иммунной системы, уменьшения частоты реактивации вируса ветряной оспы или полностью по другому пути.

Также неизвестно, будет ли новая вакцина против опоясывающего лишая, в которой используются только определенные белки вируса и которая более эффективна в предотвращении опоясывающего лишая, иметь аналогичный или даже более сильный эффект на риск деменции.

Глобальные данные и стремление к рандомизированному исследованию

Гельдсетцер надеется, что эти результаты будут стимулировать увеличение инвестиций в это направление исследований.

«По крайней мере, инвестирование части наших ресурсов в исследование этих путей может привести к прорыву в области лечения и профилактики», — сказал он.

За последние два года его команда проверила медицинские записи в других странах, включая Англию, Австралию, Новую Зеландию и Канаду, где проводилось аналогичное внедрение вакцины против опоясывающего лишая. Результаты этих наборов данных повторили то, что наблюдалось в Уэльсе. «Мы продолжаем видеть этот сильный защитный сигнал о деменции в наборе данных за набором данных», — сказал он.

Следующим шагом, к которому стремится Гельдсетцер, является крупное рандомизированное контролируемое исследование, которое предоставит наиболее строгие доказательства того, действительно ли вакцина вызывает снижение деменции. В таком исследовании участники будут случайным образом распределены для получения либо живой аттенуированной вакцины против опоясывающего лишая, либо инъекции плацебо.

«Это будет очень простое и прагматичное исследование, потому что у нас есть разовое вмешательство, которое, как мы знаем, безопасно», — сказал он.

Гельдсетцер ищет филантропическую поддержку для финансирования этой работы, отчасти потому, что живая аттенуированная вакцина сейчас не запатентована, хотя это тот тип вакцины, для которого он собрал убедительные доказательства в результате естественных экспериментов.

Он также отметил, что такое испытание может относительно быстро показать значимые результаты. По данным Уэльса, когда исследователи построили график показателей деменции среди людей, подходящих и не подходящих для вакцинации, две кривые начали расходиться примерно через полтора года.

В работе также внес свой вклад исследователь из Венского университета экономики и бизнеса.

Исследование получило финансирование от Инициативы Фила и Пенни Найтов по повышению устойчивости мозга, Стэнфордского центра цифрового здравоохранения, Национального института старения (грант R01AG084535), Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (грант DP2AI171011) и Biohub, Сан-Франциско.