Подход к борьбе с устойчивостью к антибиотикам настраивает гены бактерий против нее

Ученые из детской исследовательской больницы Св. Джуда нашли способ использовать собственные механизмы устойчивости бактерий к лекарствам против них самих, представляя потенциально более безопасный и более эффективный способ лечения некоторых инфекций, устойчивых к антибиотикам. Исследователи обнаружили, что структурно модифицированная версия препарата флорфеникол использует механизмы лекарственной устойчивости Mycobacterium abscessus, чтобы постоянно усиливать эффект антибиотика.

Этот подход специфичен для M. abscessus и близкородственных видов бактерий, что сводит к минимуму митохондриальную токсичность хозяина и нарушение микробиома, которые часто возникают в результате длительного лечения антибиотиками. Этот тип «взломов сопротивления» представляет собой новый и захватывающий рубеж в борьбе с устойчивые к антибиотикам бактерии. Выводы были опубликовано сегодня в Природная микробиология.

M. abscessus — это вид быстро растущих бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, которые, как известно, заражают человека. Названный «антибиотическим кошмаром», M. abscessus таит в себе сложный набор внутренних механизмов резистентности, которые служат препятствием для преодоления антибиотиков.

Длительное лечение антибиотиками может привести к митохондриальной токсичности хозяина, что связано с потеря слуха и значительное нарушение здорового микробиома. Однако без надлежащего лечения инфекции M. abscessus быстро становятся опасными для жизни людей с обструктивное заболевание легких и ослабленная иммунная система, например, при гематологических злокачественных новообразованиях.

«Одна из наиболее известных групп риска заражения M. abscessus — это пациенты в критическом состоянии, как у нас в Сент-Джуде», — объяснил соавтор Ричард Ли, доктор философии, кафедра химической биологии и терапии Сент-Джуда. «Поскольку эта бактерия по своей природе устойчива, лечение пациентов сильными антибиотиками в течение достаточно длительного времени означает, что выживут только наиболее устойчивые к антибиотикам микроорганизмы, поэтому эти инфекции являются проблематичными».

Антибиотик захватывает инструменты устойчивости микобактерий

В центре этой устойчивости находится «резистом» WhiB7, набор генов, ограничивающих антибиотикотерапию у M. abscessus. «WhiB7 является главным регулятором рибосомального стресса, и многие антибиотики, используемые для лечения микобактерий, нацелены на рибосому», — объяснил первый автор Грегори Фелпс, доктор философии, бывший аспирант кафедры химической биологии и терапии, а в настоящее время научный сотрудник кафедры структурной биологии.

«Каждый раз, когда вы принимаете антибиотики, такие как хлорамфеникол или кларитромицин, WhiB7 активируется и контролирует более 100 белков, участвующих в устойчивости к противомикробным препаратам. Это барьер для эффективной терапии».

Работая над разработкой аналогов хлорамфеникола, исследователи заметили, что модифицированная версия антибиотика флорфеникола обладала сильной антибиотической активностью против нормального M. abscessus, но не влияла на штамм, лишенный WhiB7.

«Это было противоположно тому, что мы ожидали, и это можно было повторить», – сказал Фелпс. «Это наводит на мысль, что происходит что-то необычное».

Дальнейшее расследование показало, что сконструированный флорфеникол действовал как «пролекарство»: химическое вещество, которое не проявляет активности до тех пор, пока не превратится в активную лекарственную форму внутри бактерии.

Пролекарство флорфеникола преобразуется в активную форму с помощью Eis2, белка, который WhiB7 индуцирует лекарственную устойчивость. По мере активации WhiB7 вырабатывается больше белков Eis2, которые, в свою очередь, генерируют больше активной формы антибиотика. Активированный аналог флорфеникола затем способен ингибировать рибосому, впоследствии активируя WhiB7, создавая постоянный каскад, который постоянно усиливает эффект антибиотика.

«Самое интересное в этой проверке концепции то, что она показывает, что можно использовать гены устойчивости, чтобы фактически обратить вспять устойчивость», — сказал Ли.

Более безопасные и эффективные методы лечения инфекций, вызванных M. abscessus.

Ключевой особенностью этого подхода является его профиль безопасности; Отсутствие активности пролекарства означает, что оно позволяет избежать большей части токсичности, связанной с производными феникола. «Многие антибиотики поражают митохондрии, что приводит к митохондриальной токсичности, что является настоящей проблемой для этого класса лекарств», — сказал Ли. «Но этот путь позволяет избежать митохондриальной токсичности, что дает ему гораздо большее окно безопасности. Это настоящее преимущество этого подхода».

Этот подход не был изучен клинически, но представляет собой новую захватывающую возможность для исследований. Циклическое использование этого антибиотика с существующими антибиотиками может обеспечить один-два нокаутирующих удара, необходимых для борьбы с лекарственно-устойчивыми инфекциями M. abscessus.

«Лечение этих инфекций занимает очень много времени. Езда на велосипеде еще не изучена, но мы идем в этом направлении», — сказал Ли.

Команда также изучает, как этот подход можно использовать на других видах бактерий с рациональным дизайном пролекарств для использования белков устойчивости. «Мы смотрим, насколько обобщаемой является эта стратегия», — сказал Фелпс. “С наука о данных и структурной биологии, мы можем начать выявлять высокоэффективные белки в клинически значимых патогенах».