Недавний Мозг и поведение В исследовании изучали антидепрессивный эффект дулаглутида и механизм, лежащий в основе этого эффекта.
Исследование: Лечение дулаглутидом обращает вспять депрессивно-подобное поведение и метаболомный гомеостаз гиппокампа у мышей, подвергшихся хроническому легкому стрессу. Изображение предоставлено: luchschenF/Shutterstock.com
Фон
Депрессия – хроническое расстройство настроения, которое связано с плохим настроением, бессонницей, потерей веса, состоянием несчастья, отвращением к деятельности, утомляемостью и низкой самооценкой. По данным Всемирной организации здравоохранения, депрессия стала одним из основных бремен для здоровья во всем мире.
Это психическое состояние обычно лечат антидепрессантами, и для облегчения симптомов требуется около месяца. Однако некоторые побочные эффекты связаны с применением антидепрессантов и могут быть токсичными в высоких дозах.
Проявлениям депрессии способствует сочетание психологических, генетических и неврологических факторов. Хотя точная этиология этой проблемы психического здоровья до конца не изучена, исследования показали, что хронический стресс является причиной депрессии.
Гиппокамп — это область мозга, которая связана с депрессией и функционально и морфологически изменяется в ответ на стресс. Исследования на животных моделях показали, что уменьшение размеров нейронов и глии, снижение синаптических маркеров, потеря дендритов и усиление апоптоза в гиппокампе приводят к депрессии.
Многие исследования раскрыли метаболические аспекты депрессии. Например, диабет и ожирение — два распространенных метаболических расстройства, которые повышают риск депрессии. Учитывая ее высокую распространенность, для борьбы с депрессией необходимы новые методы лечения с высокой эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов. Модель хронического легкого стресса (CMS) была признана надежной моделью на грызунах для изучения депрессии.
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и агонисты его рецепторов оказывают противовоспалительное и нейропротекторное действие и могут улучшить психические расстройства, особенно депрессию и когнитивные функции. ГПП-1 представляет собой пептидный гормон, который стимулирует секрецию инсулина и ограничивает синтез глюкагона в поджелудочной железе глюкозозависимым образом. Лираглутид — аналог ГПП-1, который продемонстрировал положительный эффект в снижении симптомов тревоги и депрессии.
Дулаглутид — новый агонист рецептора GLP-1 длительного действия, который улучшает когнитивную дисфункцию и повреждение нейронов у крыс с сосудистой деменцией. Хотя многие исследования подчеркнули эффективность дулаглутида в предотвращении депрессивно-подобного поведения, вызванного хроническим стрессом социального поражения (CSDS), основной механизм этого эффекта до конца не ясен.
Об исследовании
В текущем исследовании использовалась стратегия метаболомики для оценки эффекта дулаглутида в модели CMS. Кроме того, был также оценен основной механизм этого эффекта. Для этого исследования были отобраны взрослые самцы мышей ICR, представляющие собой линию мышей-альбиносов. Всем подопытным мышам было около семи недель.
После одной недели акклиматизации 60 мышей случайным образом были разделены на четыре группы, а именно: контрольную (CON), группу CMS и носителя (CMS+Veh), группу CMS и дулаглутида 0,3 мг/кг (низкая Dula) и группу CMS. и группа дулаглутида 0,6 мг/кг (Высокая Дула). За исключением группы CON, все остальные группы подвергались воздействию стрессоров.
Чтобы создать модель депрессии CMS, выбранных мышей подвергали воздействию двух или трех различных стрессоров в течение 28 дней непрерывно. Для индукции стресса мышей лишали воды и еды в течение 12 часов, держали во влажной подстилке в течение 24 часов, держали в наклоненной клетке в течение 24 часов, шилохвоста в течение 1 минуты и обрабатывали холодной водой в течение пяти минут. Массу тела каждой подопытной мыши измеряли еженедельно и проводили поведенческие тесты, такие как тест подвешивания за хвост (TST), тест на открытом поле (OFT) и тест принудительного плавания (FST).
Результаты исследования
У мышей, подвергшихся CMS в течение четырех недель, наблюдались симптомы, подобные депрессивным и тревожным. Метаболомное исследование ЖХ-МС/МС было проведено для понимания потенциальных патофизиологических механизмов и изучения эффективности лекарств для облегчения симптомов, подобных депрессии.
Отчетливая разница между группой CON, группой CMS+Veh и группой High Dula наблюдалась в соответствии с метаболическими нарушениями, вызванными хроническим стрессом, которые были изменены при лечении дулаглутидом. Было идентифицировано множество потенциальных биомаркеров, связанных с метаболизмом пуринов, метаболизмом аргинина и пролина, метаболизмом глицерофосфолипидов, метаболизмом глутамата, метаболизмом сфинголипидов и секрецией желчи.
Пути метаболизма липидов могут быть потенциальными мишенями, с помощью которых дулаглутид облегчает депрессию. Лизофосфатидилхолин (LPC), фосфатидилэтаноламин (PE), лизофосфатидилэтаноламин (LPE), фосфатидилинозитол (PI), сфинголипиды и фосфатидилхолин (PC) участвуют в терапевтическом эффекте дулаглутида при облегчении депрессии. В соответствии с результатами предыдущих исследований, это исследование выявило связь между метаболизмом липидов и антидепрессивным эффектом дулаглутида.
Текущее исследование показало снижение уровня N-ацетил-L-аспарагиновой кислоты (NAA) в модельной группе CMS. NAA, который является одним из наиболее важных метаболитов нервной системы позвоночных, был обнаружен в сниженном уровне у крыс с хроническим, непредсказуемым, легким стрессом. Однако текущее исследование показало, что терапия дулаглутидом повышает уровень NAA за счет его активации в гиппокампе.
В модельной группе CMS наблюдалось повышение уровня L-глутаминовой кислоты и L-аргинина. Лечение дулаглутидом вызывало снижение уровня аргинина и пролина, тем самым косвенно проявляя нейропротекторный эффект.
Выводы
Текущее исследование выявило антидепрессивные эффекты дулаглутида с использованием модели депрессии CMS. Примечательно, что в этом исследовании были выяснены потенциальные метаболизмы, лежащие в основе антидепрессивного эффекта дулаглутида.
Ссылка на журнал:
- Цзинь М., Чжан С., Хуан Б., Ли Л., Лян Х., Ни А., Хань Л., Лян П., Лю Дж., Ши Х. и Льв, П. (2024) Мозг и поведение14(3). дои: 10.1002/brb3.3448.
2024-03-08 11:03:00
1709896728
#Препарат #от #диабета #дулаглутид #может #уменьшить #симптомы #депрессии
