Zheng-Yi Chen, DPHIL, ассоциированный ученый в лабораториях Eaton-Peabody, а также председатель Freedrick Yeatts в отоларингологии, в массовых глазах и уха, является старшим и совместным автором бумаги, опубликованного в журнале клинических исследований, «одноразовая терапия генома» и Vestibular Fundions in Sustra-Mexi-Deadsing Sedings Mextra.
В: Как бы вы суммировали свое обучение для милой аудитории?
Это исследование дает пример успешного использования технологии редактирования генов для лечения мышиной модели генетической потери слуха человека.
Мы разработали одноразовое лечение редактирования генов, которое восстановило слух и баланс у взрослых мышей с генетической формой потери слуха, называемой DFNA41, которая также встречается у людей.
Мы использовали вирусный вектор с безобидным аденоассоцированным вирусом (AAV) для доставки точных инструментов редактирования генов во внутреннее ухо мыши. Это редактирование специально удалило вредную генетическую мутацию, сохраняя при этом здоровый ген нетронутым.
В результате обработанные мыши восстановили долгосрочный слух и баланс. Лечение редактирования генов дополнительно защитило мышей от гиперчувствительности к потери слуха, вызванной шумом.
В свете нашего недавнего успеха с использованием генной терапии для лечения другой формы генетической потери слуха у детей (в одном и ушах), мы считаем, что эта работа может стать лечением пациентов с DFNA41.
В: Какой вопрос вы расследовали?
Мы исследовали, может ли терапия редактированием в одну дозу, редактирование генов безопасно и эффективно исправить специфическую генетическую мутацию (P2RX2 V60L), который вызывает DFNA41, и может ли эта терапия восстановить слух на моделях взрослых животных, которые лучше имитируют условия лечения человека.
Мы хотели выяснить, есть ли большую пользу, если вмешательство проводится ранее. Мы также хотели определить, может ли этот подход защитить от дальнейшего повреждения от громкого шума и вестибулярной дисфункции. Это важные шаги к нашей конечной цели – быть способным безопасно перевести это лечение на людей.
В: Какие методы или подход вы использовали?
Мы использовали подход к редактированию генов, основанный на технологии CRISPR-CAS9, поставляемой вектором AAV2 непосредственно во внутреннее ухо модели мыши для взрослых с DFNA41. Наша цель состояла в том, чтобы избирательно отключить копию мутанта P2RX2 ген, не влияя на здоровый. Это очень сложно, так как существует только единая разница нуклеотидов между нормальными и мутантными последовательностями генов.
Чтобы достичь этого, мы разработали высокоспецифические инструменты редактирования генов (SACAS9 с руководством по мутации РНК), которые мы затем доставили, используя минимально инвазивную инъекцию через круглое окно уха. Этот хирургический подход доставки, который успешно использовался у людей.
Мы проверили точность редактирования и безопасность посредством генетического секвенирования и анализа тканей, мониторив изменения в слуховом и балансе с течением времени, используя стандартные слуховые и вестибулярные тесты. Мы также сравнили эффекты лечения от вмешательств в разные моменты времени.
Наконец, мы стремились проверить аналогичную стратегию редактирования в стволовых клетках, полученных с пациентом, для оценки его потенциала для клинической трансляции.
В: Что вы нашли?
Мы обнаружили, что единственная инъекция нашей терапии редактирования генов во внутреннее ухо взрослых мышей с DFNA41 успешно и специфически отключила вредную мутацию в P2RX2 ген при сохранении нормального гена. Лечение этой мутации привело к восстановлению долгосрочного слуха и баланса у взрослых мышей.
Это исследование также показало, что наш подход безопасен путем минимизации факторов риска, таких как эффект нецелевого, или терапию, затрагивающую гены, отличные от конкретных, которые он нацелена, или интеграция вирусной ДНК.
Мы также обнаружили, что терапия предотвратила дальнейшую потерю слуха, вызванную громким воздействием шума. Этот результат важен, потому что этот повышенный риск ухудшения слуха от воздействия шума является известным риском для пациентов с DFNA41.
Наше исследование также продемонстрировало лучшие эффекты лечения от раннего вмешательства, предполагая, что аналогичная стратегия должна применяться к людям. Мы смогли показать, что этот подход может иметь обещание в качестве лечения человека, поскольку мы определили эффективную и специфическую стратегию редактирования в стволовых клетках, полученных из пациента, несущих ту же мутация человека (мутацию (P2RX2 V60L).
Q: Каковы последствия?
Этот вывод имеет несколько ключевых последствий и может проложить путь для будущих испытаний, которые тестируют подходы к редактированию генов для расстройств слуха и баланса.
Во-первых, существует потенциал для терапевтического прорыва, который впервые показывает, что точное редактирование генов может эффективно лечить доминирующую, прогрессирующую потерю слуха при полной зрелой, рассыпляющей нас в реальных приложениях у людей.
Текущие испытания были у детей, родившихся с глухотой. Это исследование показало, что наш подход может быть применен к пациентам, у которых развивается задержка с потерей слуха, от детства до взрослой жизни. Исследование также обнаружило двойную выгоду от спасения функции баланса и защиты от потери слуха, вызванной шумом, предлагая дополнительную защиту людей с генетической восприимчивостью.
Эта работа закладывает основу для первых в человеческих испытаниях для DFNA41, показывая безопасность, долгосрочную пользу и успех в стволовых клетках человека, несущих ту же мутацию. Этот фундамент также может быть возможным для других форм унаследованной глухоты у взрослых. Мутационный специфический дизайн терапии подчеркивает растущий потенциал прецизионного медицины лечения для специфической генетической мутации человека.
В: Каковы следующие шаги?
Опираясь на наши успехи в области доказательств у мышей и стволовых клеток человека, мы сейчас движемся к клиническому трансляции посредством серии исследований, обследовавших Ind, при поддержке гранта от программы редактирования соматических клеток NIH Cell (SCGE).
Грант поддерживает две программы индикационных программ редактирования генетической потери слуха, DFNA41 из-за P2RX2 мутации и dfna2 из -за KCNQ4 мутации. Мы стремимся пройти исследования по биографии и токсичности для первых клинических испытаний через несколько лет.
Мы работаем вместе с институтом генов и клеточной терапии Mass General General Brigham над этим грантом, а также в исследованиях по разработке платформ и векторов, которые ускорили бы процесс исследования, что облегчает проверку подходов генной терапии на новых генах.
Источник:
Ссылка на журнал:
Вэй В., и дрПолем (2025). Терапия для редактирования генома в одну дозу спасает слуховые и вестибулярные функции у взрослых мышей с глухотой DFNA41. Журнал клинических исследованийПолем doi.org/10.1172/jci187872Полем
1755204472
#Редактирование #генов #восстанавливает #слух #баланс #взрослых #мышей #глухотой #DFNA41
2025-08-14 19:08:00
Читайте также
