Риск Альцгеймера может начаться на границе мозга, а не внутри него

Новое исследование от Гладстонского института и Калифорнийского университета в Сан -Франциско (UCSF) показывает, что многие генетические факторы риска для неврологических заболеваний, такие как Альцгеймер и инсульт и инсульт оказывает свое воздействие в этих очень опекунских клетках.

«При изучении заболеваний, влияющих на мозг, большинство исследований сосредоточилось на своих резидентских нейронах», – говорит исследователь Гладстона Эндрю С. Ян, доктор философии, старший автор нового исследования. «Я надеюсь, что наши выводы приведут к большему интересу к клеткам, образующим границы мозга, что на самом деле может занять центральное место в таких заболеваниях, как Альцгеймер».

Выводы, опубликованные в Нейронобратитесь к давнему вопросу о том, где начинается генетический риск, и предполагают, что уязвимости в системе защиты мозга могут быть ключевым триггером для болезни.

Картирование опекунов мозга

В течение многих лет крупномасштабные генетические исследования связывали десятки вариантов ДНК с более высоким риском неврологических заболеваний, таких как Альцгеймер, Паркинсон или рассеянный склероз.

Тем не менее, основная загадка сохранялась: более 90% этих вариантов лежат не в самих генах, а в окружающей ДНК, которая не содержит кода для изготовления белков, когда -то уволенных как «нежелательная ДНК». Эти регионы действуют как сложные диммерные переключатели, включив или выключив гены.

До сих пор ученые не имели полной карты, которая переключает контроль, какие гены или в которых конкретные клетки мозга они работают, препятствуя пути от генетического открытия к новым лечениям.

Новая технология находит ответы

Кроваво-мозговым барьером является передняя защита мозга-клеточная граница, состоящая из клеток кровеносных сосудов, иммунных клеток и других поддерживающих клеток, которые тщательно контролирует доступ к мозгу.

Тем не менее, эти важные клетки были трудно изучать, даже используя самые мощные генетические методы этой области. Чтобы преодолеть это, команда Гладстона разработала мультивино-seq, технологию, которая мягко изолирует сосудистые и иммунные клетки из посмертной ткани мозга человека.

Эта технология позволила команде, впервые, одновременно отобразить два уровня информации: активность гена и настройки «Dimmer Switch» – известные как доступность хроматина – в каждой ячейке. Ученые изучили 30 образцов мозга у людей с неврологическими заболеваниями и без нее, что придает им подробный взгляд на то, как генетические варианты риска функционируют во всех основных типах клеток мозга.

В тесном сотрудничестве с исследователями Гладстона Райан Корс, доктор философии и Кэти Поллард, доктор философии, ведущие авторы Мэдиган Рейд, докторская степень и Шрейя Менон, интегрировали свои одноклеточные атлас с крупномасштабными генетическими данными из исследований Альцгеймера, инсульта и других заболеваний мозга. Это выявило, где активные варианты, связанные с заболеванием, и, как было обнаружено, активны в сосудистых и иммунных клетках, а не в нейронах.

«До этого мы знали, что эти генетические варианты повышают риск заболевания, но мы не знали, где и как они действовали в контексте типов клеток мозга мозга», – говорит Рейд. «Наше исследование показывает, что многие варианты фактически функционируют в кровеносных сосудах и иммунных клетках в мозге».

Разные заболевания, разные сбои

Одним из наиболее ярких результатов исследования является то, что варианты генетического риска влияют на барьерную систему мозга в основном по -разному, в зависимости от заболевания.

«Мы были удивлены, увидев, что генетические драйверы для инсульта и болезни Альцгеймера имели такие различные эффекты, хотя они оба включают в себя кровеносные сосуды мозга», – говорит Рейд. «Это говорит нам о том, что они включают в себя действительно различные механизмы: структурное ослабление инсульта и дисфункциональная иммунная передача сигналов у Альцгеймера».

При инсульте генетические варианты в основном влияли на гены, ответственные за структурную целостность кровеносных сосудов, потенциально ослабляя физическую структуру сосудов. Принимая во внимание, что у Альцгеймера варианты амплифицируют гены, которые регулируют иммунную активность, что позволяет предположить, что гиптивное воспаление, а не структурная слабость, является ключевой проблемой.

Среди вариантов, связанных с болезнью Альцгеймера, кто-то выделялся. Общий вариант вблизи PTK2B Ген, который обнаружен в более чем трети популяции, был наиболее активным в Т -клетках, тип иммунной клетки. Вариант усиливает экспрессию гена, который может способствовать активации Т -клеток и проникновения в мозг, вставляя иммунные клетки в перегрузку. Команда обнаружила, что эти супер-заряженные иммунные клетки вблизи амилоидных бляшек, липкие наращивания белка, которые отмечают болезнь Альцгеймера.

«Ученые обсуждают роль Т -клеток и связанных с ними компонентов иммунной системы у Альцгеймера», – говорит Ян. «Здесь мы предоставляем генетические доказательства у людей, что общий фактор риска Альцгеймера может работать через Т -клетки».

Захватывающе, PTK2B является известной «лекарственной» мишенью, и терапия, которая ингибирует ее функцию, уже в клинических испытаниях для рака. Новое исследование открывает свежий путь, чтобы выяснить, могут ли такие препараты быть перепрофилированы при болезни Альцгеймера.

Расположение, расположение, местоположение

Результаты исследования на клетках «Guardian» мозга указывают на две новые возможности для защиты мозга.

Расположенный на критическом границе между мозгом и организмом, клетки постоянно влияют на образ жизни и воздействие на окружающую среду, которые могут синергировать с генетическими предрасположенными к болезни. Их местоположение также делает их многообещающей целью для будущих методов лечения, что потенциально позволяет лекарствам, которые могут укрепить защиту мозга от «снаружи», не преодолевая грозный гематоэнцефалический барьер.

«Эта работа приводит в центр внимания сосудистые и иммунные клетки мозга», – говорит Ян. «Учитывая их уникальное местоположение и роль в установлении отношений мозга с организмом и внешним миром, наша работа может проинформировать о новых, более доступных целевых целях и образе жизни, чтобы защитить мозг извне».

Об исследовании

Исследование, «Сосудистый мультисокулярный сосудистый мозг, выясняет ассоциации риска заболевания», было опубликовано в журнале Нейрон 28 июля 2025 года.

В дополнение к Янгу, Рейду, Корс и Полларду, изучением другими авторами являются Шрейя Менон, Хао Лю, Хайуэ Чжоу, Чжируи Ху, Белла Дин, Зимо Чжан, София Нельсон и Аманда Аполонио из Гладстонна; Саймон Фрих из Калифорнийского университета в Сан -Франциско; Шахрам Овишгаран и Дэвид А. Беннетт из Университетского медицинского центра Университета Раша; И Мартин Дихганс из LMU Мюнхен.

The work was supported by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (1R01NS128909-01), Alzheimer’s Association (ADSF-24-1345199-C, AARF-22-923641), BrightFocus Foundation (A2022027F), Cure Alzheimer’s Fund, the Ludwig Family Foundation, the Dolby Family Fund, the Bakar Научно-исследовательский институт старения, Национальный институт психического здоровья (R01-503 MH123178), Национальный институт старения (P01-AG073082, U01-AG072573), Фонд LEDUCQ (22CVD01, Бренда), Фонд Йоаоах Херц и Национальный исследовательский институт генома человека (UM1-HG0166).