За последние 30 лет уровень ожирения увеличился более чем вдвое, затрагивая более одного миллиарда человек по всему миру. Это распространенное состояние также связано с другими метаболическими нарушениями, включая диабет 2 типа, сердечно -сосудистые заболевания, хронические заболевания почек и рак. Текущие варианты лечения включают в себя вмешательства в образ жизни, бариатрическую хирургию и препараты GLP-1, такие как Оземпик или Wegovy, но многие пациенты изо всех сил пытаются получить доступ или завершить эти методы лечения или впоследствии поддерживать потерю веса.
Ученые Института Салка ищут новую стратегию лечения в микропротеинах, изучаемое класс молекул, обнаруженных во всем организме, которые играют роль как в здоровье, так и со здоровьем. В новом исследовании исследователи проверили тысячи генов жировых клеток, используя редактирование генов CRISPR, чтобы найти десятки генов, которые, вероятно, кодируют микропротеины-один из которых они подтвердили, что регулирует пролиферацию жировых клеток или накопление липидов.
Выводы, опубликованные в Труды Национальной академии наук 7 августа 2025 года определите новые микропротеины, которые потенциально могут служить в качестве лекарственных целей для лечения ожирения и других метаболических нарушений. Исследование также демонстрирует ценность скрининга CRISPR в будущем обнаружении микропротеинов.
Скрининг CRISPR чрезвычайно эффективен в поиске важных факторов в ожирении и метаболизме, которые могут стать терапевтическими целями. Эти новые технологии скрининга позволяют нам выявить совершенно новый уровень биологической регуляции, управляемых микропротеинами. Чем больше мы проверяем, тем больше связанных с заболеванием микропротеинов, которые мы находим, и тем больше потенциальных целей мы имеем для будущей разработки лекарств ».
Алан Сагхателиан, старший автор, профессор и держатель председателя доктора Фредерика Полсена в Salk
Текущее ожирение и метаболическая терапия
Когда наше потребление энергии превышает нашу затрат на энергию, жировые клетки могут расти как по размеру, так и по количеству. Жировые клетки хранят избыточную энергию в форме жировых молекул, называемых липидами. Но в то время как некоторое избыточное хранилище можно управлять, слишком много может привести к накоплению жировых отложений вокруг ведущего в организме до воспаления всего тела и дисфункции органов.
Многие факторы регулируют эту сложную систему хранения энергии. Проблема в том, как мы находим их все и как мы можем фильтровать факторы, которые могут сделать хороших терапевтических кандидатов?
Это был давний вопрос для ученых Салька. На самом деле, профессор SAKL Рональд Эванс работал над этим десятилетиями. Эванс является экспертом по PPAR Gamma, ключевым регуляторам развития жировых клеток и мощной мишенью для лечения диабета. Было разработано несколько препаратов для нацеливания на PPAR Gamma для лечения ожирения, но они привели к побочным эффектам, таким как увеличение веса и потерю костной массы. Идеальный PPAR Gamma, основанный на терапевтическом ожирении, еще не вышел на рынок.
Когда препараты PPAR Gamma потерпели неудачу, на сцене вышли наркотики GLP-1. GLP-1-это пептид, достаточно маленький, чтобы считаться микропротеином, и он служит регулятором сахара в крови и аппетита. Но, как и у PPAR Gamma, препараты GLP-1 имеют свои собственные недостатки, такие как потеря мышц и тошнота. Тем не менее, популярность лекарств GLP-1 демонстрирует многообещающее будущее для микропротеиновых лекарств в терапевтическом пространстве ожирения.
Команда Saghatelian в настоящее время ищет следующую микропротеиновую терапевтическую терапевту с новыми генетическими инструментами, которые выводят микропротеины из «Dark». В течение многих лет длинные участки генома считались «мусором» и, таким образом, оставались неисследованными. Но недавние технологические достижения позволили ученым взглянуть на эти темные секции и найти скрытый мир микропротеинов, расширяя белковые библиотеки на 10-30 процентов.
В частности, команда SALK использует инновационный скрининг CRISPR, чтобы обыскнуть «темный» для возможных микропротеинов. Этот подход позволяет одновременно обнаружить тысячи потенциальных микропротеинов, участвующих в хранении липидов и биологии жировых клеток, ускоряя поиск следующего лекарственного средства PPAR Gamma или GLP-1.
Как просмотр CRISPR ускоряет поиск микропротеинов
Экраны CRISPR работают, вырезая гены, представляющие интерес к клеткам, и наблюдая, процветает ли клетка или умирает без них. Из этих результатов ученые могут определить важность и функцию конкретных генов. В этом случае команда SALK интересовалась генами, которые могут кодировать микропротеины, участвующие в дифференцировке или пролиферации жировых клеток.
«Мы хотели знать, было ли что -то, чего нам не хватало за все эти годы исследований метаболических процессов тела», – говорит первый автор Виктор Пай, исследователь постдокторской лаборатории Сагателев. «И CRISPR позволяет нам выбрать интересные и функциональные гены, которые специально влияют на накопление липидов и развитие жировых клеток».
Это последнее исследование посвящено предыдущему исследованию из лаборатории Сагхателиана. Предыдущее исследование выявило тысячи потенциальных микропротеинов, анализируя микропротеиновые РНК-цепи, полученные из тканей жира мыши. Эти микропротеиновые покрытия РНК были поданы, чтобы дождаться исследования их функций.
Новое исследование сначала расширило эту коллекцию, чтобы включить дополнительные микропротеины, идентифицированные из модели до жира. Примечательно, что эта новая модель отражает процесс дифференцировки от клетки до жира до полностью зрелой жировой клетки. Затем исследователи проверили модель клеток с помощью CRISPR, чтобы определить, сколько из этих потенциальных микропротеинов участвовали в дифференцировке или пролиферации жировых клеток.
«Мы не первые, кто проверяет микропротеины с CRISPR, – добавляет PAI, – но мы первые, кто искал микропротеины, участвующие в пролиферации жировых клеток. Это огромный шаг для метаболизма и исследований ожирения».
Микропротеины, представляющие интерес и следующие шаги
Используя их модель мыши и подход к скринингу CRISPR, команда идентифицировала микропротеины, которые могут участвовать в биологии жировых клеток. Затем они сузили бассейн еще дальше с другим экспериментом, чтобы создать короткий список из 38 потенциальных микропротеинов, участвующих в образовании липидных капель, что указывает на увеличение дифференцировки жировых клеток с жирными клетками.
На данный момент микропротеины с включенным списком были все еще «потенциальными» микропротеинами. Это связано с тем, что генетический скрининг находит гены, которые могут кодировать для микропротеинов, а не найти сами микропротеины. Несмотря на то, что этот подход является полезным обходным путем для поиска микропротеинов, которые в остальном настолько маленькие, они уклоняются от захвата, это также означает, что экранированные микропротеины требуют дальнейшего тестирования, чтобы подтвердить, функциональны ли они.
И это то, что команда Salk сделала дальше. Они выбрали несколько микропротеинов с коротким списком для тестирования и смогли проверить его. PAI гипотезует этот новый микропротеин, называемый адипоцитом-SMORF-1183, влияет на образование липидных капель в жировых клетках (также известных как адипоциты).
Проверка адипоцитов-SMORF-1183 является захватывающим шагом к выявлению большего количества микропротеинов, участвующих в накоплении липидов и регуляции жировых клеток при ожирении. Он также проверяет, что CRISPR является эффективным инструментом для поиска микропротеинов, участвующих в биологии, ожирении и метаболизме жировых клеток.
“Это цель исследования, верно?” говорит Сагхателевский. «Вы продолжаете идти. Это постоянный процесс улучшения, поскольку мы создаем лучшие технологии и лучшие рабочие процессы для улучшения открытия и, в конечном итоге, терапевтических результатов в будущем».
Затем исследователи повторяют исследование с жировыми клетками человека. Они также надеются, что их успех вдохновляет других использовать показы CRISPR, чтобы продолжать выводить микропротеины из темноподобного адипоцитов-SMORF-1183, который до сих пор считался не важной частью ДНК «мусора».
Дополнительная проверка или скрининг новых клеточных библиотек расширит список потенциальных кандидатов на наркотики, создавая основу для новой и улучшенной терапии ожирения и метаболических расстройств в будущем.
Другими авторами являются Хейзел Шан, Синтия Дональдсон, Джоан Воган, Эдуардо В. де Соуза, Кэролин О’Коннор и Мишель Лием из Солка; и Антонио Пинто и Джолин Дидрих из Научно -исследовательского института Скриппса.
The work was supported by the National Institutes of Health (F32 DK132927, RC2 DK129961, R01 DK106210, R01 GM102491, RF1 AG086547, NCI Cancer Center P30 014195, S10- OD023689, and S10-OD034268), Ferring Foundation, Clayton Foundation, and Технологический фонд Ларри и Кэрол Гринфилд.
Источник:
Ссылка на журнал:
Pai, VJ, и дрПолем (2025). Скрининг CRISPR -CAS9 выявляет микропротеины, регулирующие пролиферацию адипоцитов и метаболизм липидов. Труды Национальной академии наукПолем doi.org/10.1073/pnas.2506534122Полем
2025-08-08 01:58:00
1754619714
#Скрининг #CRISPR #раскрывает #микропротеины #вовлеченные #хранение #жира
Ещё по этой теме
