Этот один ген может объяснить большинство случаев болезни Альцгеймера

Исследователи также обнаружили, что влияние этого гена выходит за рамки одной лишь болезни Альцгеймера. Их анализ показывает, что почти половина всех случаев деменции также может зависеть от вклада APOE.

Опубликовано в например, деменцияРезультаты указывают на то, что APOE и белок, который он производит, являются основной, но часто упускаемой из виду мишенью для разработки лекарств. Нацеливание на этот ген может открыть путь к предотвращению или лечению значительной части случаев деменции во всем мире.

Понимание гена APOE и его вариантов

Ученым уже несколько десятилетий известно, что APOE связан с болезнью Альцгеймера. Ген существует в трех распространенных формах или аллелях, называемых ε2, ε3 и ε4. Каждый человек несет две копии гена, что приводит к шести возможным комбинациям* этих вариантов.

Исследования, проведенные в 1990-х годах, показали, что люди, несущие одну или две копии варианта ε4, сталкиваются с гораздо более высоким риском развития болезни Альцгеймера по сравнению с теми, кто унаследовал две копии варианта ε3. Напротив, люди с ε2 обычно имеют меньший риск, чем носители ε3.

Почему ученые говорят, что роль APOE недооценена

Ведущий автор доктор Дилан Уильямс (отдел психиатрии UCL и отдел пожизненного здоровья и старения UCL) сказал: «Мы долгое время недооценивали, насколько ген APOE способствует бремени болезни Альцгеймера. Риск болезни Альцгеймера.

«Когда мы рассматриваем вклад ε3 и ε4, мы видим, что APOE потенциально играет роль почти во всех случаях болезни Альцгеймера. Следовательно, если бы мы знали, как снизить риск, который варианты ε3 и ε4 подвергают людей, мы могли бы предотвратить возникновение большинства заболеваний».

Крупнейшее моделирование воздействия APOE на население

Это исследование представляет собой наиболее полную на данный момент попытку моделирования, позволяющую оценить, сколько случаев болезни Альцгеймера и деменции среди населения связано с распространенными вариантами APOE. Команда объединила доказательства, связывающие ε3 и ε4 с болезнью Альцгеймера, более широким диагнозом деменции и изменениями головного мозга, которые предшествуют заболеванию.

Ключевым преимуществом анализа стал доступ к данным четырех очень крупных исследований, в которых приняли участие более 450 000 человек. Это позволило исследователям идентифицировать значительную группу людей с двумя копиями ε2, редкую группу с низким риском, и использовать их в качестве базовой линии для сравнения впервые в исследованиях такого типа.

Насколько болезнь Альцгеймера и деменция могут зависеть от APOE

Используя этот подход, исследователи подсчитали, что от 72% до 93% случаев болезни Альцгеймера не возникли бы без вариантов ε3 и ε4 APOE. Они также пришли к выводу, что около 45% всех случаев деменции могут зависеть от влияния этого гена.

Эти цифры выше, чем более ранние оценки роли APOE, во многом потому, что этот анализ учитывал эффекты как ε3, так и ε4, а не фокусировался только на ε4.

Почему результаты различались в разных исследованиях

Не все четыре исследования, включенные в анализ, дали одинаковые результаты. Различия возникли из-за того, как определялись и измерялись болезнь Альцгеймера и деменция, например, основывались ли диагнозы на медицинских записях, других классификациях деменции или накоплении амилоида, наблюдаемом при сканировании мозга. Различия во времени наблюдения и методах набора также сыграли свою роль.

В совокупности данные свидетельствуют о том, что APOE, вероятно, ответственен как минимум за три четверти случаев болезни Альцгеймера, а возможно, и больше.

Последствия для разработки и профилактики наркотиков

Результаты показывают, что APOE должен стать более приоритетным направлением исследований, направленных на понимание механизмов заболевания и разработку новых методов лечения.

Доктор Уильямс сказал: «За последние годы произошел значительный прогресс в редактировании генов и других формах генной терапии, направленных непосредственно на генетические факторы риска. Более того, генетический риск также указывает нам на те части нашей физиологии, на которые мы могли бы воздействовать с помощью более традиционных лекарств. Вмешательство в ген APOE, в частности, или молекулярный путь между геном и заболеванием, может иметь большой и, вероятно, недооцененный потенциал для предотвращения или лечения подавляющего большинства болезней Альцгеймера.

«Степень, в которой АРОЕ исследовали в отношении болезни Альцгеймера или в качестве мишени для лекарств, явно не была пропорциональна его полной важности».

Генетика сильна, но это еще не все

Несмотря на сильное влияние APOE, это не единственная причина болезни Альцгеймера или других деменций. Даже среди людей из группы самого высокого риска, имеющих две копии ε4, пожизненный риск болезни Альцгеймера остается ниже 70%.

Как объяснил доктор Уильямс: «Большинство людей с генетическими факторами риска, такими как APOE ε3 и ε4, не заболевают деменцией в течение типичной жизни, поскольку существуют сложные взаимодействия с другими способствующими генетическими и экологическими факторами риска. Понимание того, что изменяет риск, который люди наследуют от своих генов APOE, является еще одним важным вопросом, с которым предстоит разобраться исследователям деменции.

«Например, другие исследования показали, что, возможно, половину случаев деменции можно предотвратить или отсрочить за счет улучшения многих модифицируемых факторов риска, таких как социальная изоляция, высокий уровень холестерина или курение среди населения. ** При сложных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и других заболеваниях, вызывающих деменцию, будет более одного способа снизить заболеваемость. Нам следует изучить множество вариантов, с помощью которых мы могли бы изменить риск болезни Альцгеймера и деменции, включая, помимо прочего, стратегии, связанные с APOE.

«Тем не менее, мы не должны упускать из виду тот факт, что без участия APOE ε3 и ε4 большинство случаев болезни Альцгеймера не возникло бы, независимо от того, какие другие факторы наследуются или испытывают носители этих вариантов на протяжении всей жизни».

Поддержка исследования и реакция экспертов

Исследование было проведено исследователями из UCL и Университета Восточной Финляндии и получило финансирование от Alzheimer’s Research UK, Совета медицинских исследований и других организаций.

Доктор Шеона Скейлс, директор по исследованиям Alzheimer’s Research UK, сказала: «Это исследование подчеркивает, что больше случаев болезни Альцгеймера связано с геном APOE, чем считалось ранее. Однако не у всех с этими вариантами разовьется болезнь Альцгеймера, что демонстрирует сложную взаимосвязь между генетикой и другими факторами риска развития деменции.

«Несмотря на то, что APOE связан с болезнью Альцгеймера, очень немногие методы лечения в клинических испытаниях напрямую нацелены на этот ген. Результаты этого исследования показывают, что дальнейшие исследования APOE будут важны для разработки будущих стратегий профилактики и лечения болезни Альцгеймера.

«Британская организация по исследованию болезни Альцгеймера рада поддержать доктора Уильямса, поскольку он продолжает исследовать, как генетика наряду с экологическими и социальными факторами влияет на риск деменции, что в конечном итоге приблизит нас к излечению».

Почему варианты APOE повышают риск деменции

Более ранние исследования показывают, что вариант ε4 может повысить риск деменции, поскольку белок, который он производит, менее эффективен при выведении бета-амилоида (липкого белка, образующего бляшки). Он также мешает клеткам мозга управлять жирами и энергией и способствует воспалению, которое может постепенно повреждать нейроны и повышать уязвимость к болезни Альцгеймера и связанным с ней деменциям. Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить эти процессы и объяснить, почему ε3 повышает риск деменции по сравнению с ε2.

Примечания

* Шесть комбинаций гена APOE: ε2+ε2; ε2+ε3; ε2+ε4; ε3+ε3; ε3+ε4; ε4+ε4. Варианты обозначаются как APOE2, APOE3, APOE4 в зависимости от типа белка APOE.

** Комиссия журнала Lancet по профилактике, лечению и лечению деменции, 2024 г.