Excision Bio стремится подавить репликацию ВИЧ с помощью генной терапии CRISPR

CGTLive^™ впервые опубликовано Эта статья. Эта версия была слегка отредактирована.

Лекарство от ВИЧ-1 становится более осуществимым по мере продолжения прогресса в исследования в области генной терапии и новые испытания открывают исследования потенциальных новых методов лечения. Одним из таких подходов среди лидеров разработки новой терапии для лечения ВИЧ-1 является EBT-101 компании Excision BioTherapeutics.

EBT-101 использует систему CRISPR/Cas9, которая недавно была публично проверена одобрение FDA эксагамглогенового аутотемцела (exa-cel) от Vertex Pharmaceuticals и CRISPR Therapeutics [Casgevy]; Vertex Pharmaceuticals), который использует тот же механизм редактирования генов.¹

Exa-cel — это аутологичная клеточная терапия, модифицированная с использованием CRISPR/Cas9 перед реинфузией. EBT-101 — это мультиплексная терапия генного редактирования на основе CRISPR in vivo, которая доставляет CRISPR/Cas9 и РНК с двойным гидом через аденоассоциированный вирус (AAV), нацеливаясь на 3 участка генома ВИЧ для удаления с целью минимизации вирусный побег.

«Поговорив с некоторыми врачами, они поняли, что лишь немногие люди в мире когда-либо излечились от ВИЧ, поэтому они понимают преобразующую природу терапии. И мы считаем, что это исследование предоставит важную информацию о пути к потенциальному функциональному лечению людей, живущих с ВИЧ, и удовлетворит область высоких неудовлетворенных медицинских потребностей. Очень здорово, что у нас есть эта революционная терапия инфекционных заболеваний», — сказал Ти Джей Крэдик, доктор философии, главный научный сотрудник Excision BioTherapeutics.

EBT-101 оценивается в открытом многоцентровом клиническом исследовании фазы 1/2 (NCT05144386), в который планируется включить 9 пациентов мужского пола в возрасте от 18 до 60 лет с подтвержденной хронической инфекцией ВИЧ-1. Участники должны находиться на стабильной супрессии ВИЧ с помощью антиретровирусной терапии (АРТ) с количеством CD4+ Т-клеток выше 500 клеток/мкл в течение как минимум 1 года и низкими титрами нейтрализующих антител против AAV9. Пациенты должны весить от 45 до 90 кг (включительно) и быть привиты против Нейссерия менингитидис и SARS-CoV-2.

Пациенты с лекарственной устойчивостью к 2 и более классам АРТ в течение последних 5 лет, с более чем 1 изменением АРТ вследствие вирусологической неудачи за последние 2 года, получающие инъекционные АРТ длительного действия и имеющие анти-AAV9-нейтрализующие антитела. титр более 1:20 будет исключен из исследования. Пациенты с ВИЧ-деменцией в анамнезе или ВИЧ-ассоциированным заболеванием сердца, ВИЧ-ассоциированным заболеванием почек с нарушением функции почек или ВИЧ-ассоциированными оппортунистическими инфекциями в течение последних 2 лет также будут исключены. Дополнительные критерии исключения связаны с прошлым лечением и состоянием здоровья.

Участники получают 7-дневную иммуносупрессию дексаметазоном, начиная за 24 часа до внутривенного (внутривенного) введения EBT-101 1 из 3 уровней дозы, в зависимости от их когорты. За ними будут наблюдать в течение 48 недель после лечения, и их будут оценивать на предмет устойчивого подавления вируса без АРТ при аналитическом перерыве в лечении, начиная с 12 недели, с еженедельной оценкой нежелательных явлений, рецидива вируса ВИЧ и изменений количества CD4+ Т-клеток. . Также будут оценены другие показатели биораспределения, фармакодинамики и эффективности.

Исследование проводится в нескольких местах в Соединенных Штатах и, как ожидается, будет завершено в марте 2025 года. Участники также будут включены в долгосрочное последующее исследование (NCT05143307), который будет следовать за ними до 15 лет.

Судебный процесс дозировал своего первого пациента в сентябре 2022 года и получил обозначение ускоренного режима FDA в июле 2023 года.^2,3 Самые последние данные исследования о первых трех пролеченных пациентах были опубликованы в октябре 2023 года на заседании Европейского общества генной и клеточной терапии (ESGCT).⁴

У этих участников, проходивших лечение в когорте А на первом уровне дозы, не было отмечено серьезных побочных эффектов (НЯ) или дозолимитирующей токсичности. Было 4 легких НЯ, возможно или определенно связанных с EBT-101, которые разрешились без вмешательства, и 12 легких НЯ. При внутривенном введении не наблюдалось инфузионных реакций или синдрома отмены, а также токсичности, опосредованной комплементом. У двух участников наблюдалось преходящее и обратимое повышение уровня трансаминаз. EBT-101 обнаруживался в крови через 4 недели у каждого участника с периферическим воздействием. Было нет доказательств горизонтальной передачи выделения генного вектора в 2-х тканевых компартментах, связанных с мужской репродуктивной функцией. Планируется эксцизия с увеличением дозы до 3,0 x 10.¹² дозу вг/кг в четвертом квартале 2023 года, а дополнительные данные появятся в 2024 году.

«Основным препятствием на пути к излечению от ВИЧ является латентный период вируса, который определяется как сохранение интегрированной провирусной ДНК, способной к репликации. Хотя АРТ эффективно подавляет репликацию вируса и предотвращает прогрессирование заболевания до СПИДа, длительное лечение АРТ не устраняет латентный ВИЧ, и люди, живущие с ВИЧ, получающие супрессивную АРТ, имеют значительные побочные эффекты, связанные с АРТ, а также сопутствующие заболевания и злокачественные новообразования, не связанные со СПИДом». сказала Рэйчел М. Прести, доктор медицинских наук, профессор медицины и медицинский директор Отдела клинических исследований инфекционных заболеваний Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе во время презентации данных на ESGCT.⁴

Рекомендации

1. FDA одобряет первый метод генной терапии для лечения пациентов с серповидноклеточной анемией. Выпуск новостей. FDA. 7 декабря 2023 г. По состоянию на 18 декабря 2023 г. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-people-sickle-cell-disease
2. Компания Excision Biotherapeutics вводит дозы первому участнику фазы 1/2 исследования EBT-101, оценивающего EBT-101 как потенциальное лекарство от ВИЧ. Выпуск новостей. GlobeNewswire. 15 сентября 2022 г. По состоянию на 18 декабря 2023 г. https://www.globenewswire.com/news-release/2022/09/15/2516733/0/en/Excision-BioTherapeutics-Doses-First-Participant-in-EBT-101-Phase-1-2-Trial- Оценка-EBT-101-как-потенциального-лекарства-от-ВИЧ.html
3. Компания Excision BioTherapeutics получает одобрение FDA в ускоренном режиме для EBT-101, первого в своем классе кандидата на генную терапию на основе CRISPR для функционального лечения ВИЧ-1. Выпуск новостей. Яху Финанс. 20 июля 2023 г. По состоянию на 18 декабря 2023 г. https://finance.yahoo.com/news/excision-biotherapeutics-receives-fda-fast-110000749.html
4. Прести Р., Бакстер Дж., Сивапаласингам С., Гордон Дж., Гордон Т.Дж., Кеннеди В.П. Первое испытание на людях системной мультиплексной генной терапии CRISPR-Cas9 для функционального лечения ВИЧ. Представлено на: 30-м ежегодном конгрессе ESGCT; 24–27 октября 2023 г.; Брюссель, Бельгия.