ICI улучшают показатели pCR при раннем ER+/HER2- раке молочной железы

Дополнительные доказательства пользы добавления ингибиторов иммунных контрольных точек к неоадъювантной химиотерапии у пациентов с ранним высоким риском. эстроген рецептор-положительный, HER2-отрицательный (HR+/HER2-) рак молочной железы основан на результатах двух рандомизированных исследований, представленных на ежегодном собрании Европейского общества медицинской онкологии.

В исследовании KEYNOTE-756 добавление пембролизумаб (Кейтруда) к неоадъювантной химиотерапии приводило к увеличению частоты патологического полного ответа (pCR) на 8,5% по сравнению с только химиотерапией, независимо от статуса пациентов с лигандом запрограммированной смерти-1 (PD-L1), сообщила Фатима Кардосо, доктор медицинских наук, директор отделения молочной железы в клиническом центре Шампалимо в Лиссабоне.

В исследовании Checkmate 7FL, исследовании, сбитом с толку неожиданными обстоятельствами, добавление ниволумаб (Opdivo) на неоадъювантную химиотерапию привела к абсолютному увеличению частоты pCR на 10,5% по сравнению с только химиотерапией, сообщила Шерен Лой, MBBS, доктор философии из Онкологического центра Питера МакКаллума в Мельбурне.

Новая парадигма?

В совокупности исследования показывают, что неоадъювантная иммунотерапия потенциально может стать «новой парадигмой», сказал приглашенный участник дискуссии ESMO Стивен Р.Д. Джонстон, доктор медицинских наук, профессор медицины рака молочной железы в Королевской больнице Марсдена и Институте исследования рака в Лондоне.

«Изменится ли лечение ER-положительного рака молочной железы с помощью иммунотерапии? Можем ли мы улучшить показатели pCR? Да, можем. Мы наблюдали значительное улучшение в двух отдельных исследованиях, хотя показатели составляют только 24% и на данный момент неясно, приведет ли это к лучшему бессобытийному выживанию [EFS] потому что нам придется ждать и следить за данными», — сказал он.

Данные двух исследований показывают, что наибольшую пользу получат пациенты с опухолями более высокой степени злокачественности, опухолями просветного подтипа B и, возможно, те, чьи опухоли экспрессируют более высокие уровни PD-L1, хотя определение PD «Положительный результат L1 зависит от используемого анализа», — сказал он.

«Я думаю, что нам нужно приложить больше усилий, чтобы оценить, могут ли геномные или иммунные сигнатуры дополнительно определить тех, кто может больше всего выиграть, и я призываю исследователей в обоих исследованиях больше углубляться в понимание этого, потому что это может действительно обогатить пациентов, которые этот подход принесет наибольшую выгоду», — сказал д-р Джонстон.

Подробности о мате 7FL

В этом проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании пациенты получали четыре цикла неоадъювантной терапии. паклитаксел с последующими четырьмя циклами доксорубицин и циклофосфамид (АК) и хирургическое вмешательство с адъювантной эндокринной терапией. В группе А 257 пациентов получали неоадъювантный и адъювантный ниволумаб. В группе B 253 пациенты получали плацебо ниволумаб как в неоадъювантном, так и в адъювантном режиме.

У пациентов, подходящих для участия в исследовании, был впервые диагностирован рак молочной железы ER+/HER2-, подтвержденный централизованно. В исследование подходили пациенты с опухолями Т1с или Т2, которые были клинически положительными по гистологическим данным, а также пациенты с опухолями Т3 или Т4 любого узлового статуса. Пациенты должны были иметь гистологию 3-й степени по определению местного патологоанатома или 2-ю степень с низкой экспрессией ER.

Пациенты были стратифицированы по статусу PD-L1, степени опухоли, статусу подмышечных узлов и частоте введения AC (каждые 2 или 3 недели), а затем были рандомизированы в одну из двух групп лечения.

Судьба берет руку

Протокол был изменен после одобрения в октябре 2021 г. адъюванта. Абемациклиб у пациентов с заболеванием ER+/HER2– высокого риска.

«Ожидалось, что это приведет к высокому проценту отказов из-за проблем с безопасностью при комбинировании ингибитора CDK4/6 с анти-PD-1, и это поставило под угрозу первичную конечную точку EFS», — объяснил доктор Лой.

Поэтому исследователи внесли поправки в протокол исследования, установив pCR в качестве единственной первичной конечной точки, и прекратили набор после рандомизации 521 пациента.

Кроме того, первичная популяция эффективности была изменена и теперь включает 510 пациентов в 221 центре в 31 стране после российских центров, в которых в общей сложности 11 пациентов были закрыты из-за войны России с Украиной.

И еще одно препятствие: набор участников для участия в испытаниях произошел с ноября 2019 года по апрель 2022 года, во время пандемии COVID-19.

Результаты мата 7FL

Частота pCR в модифицированной популяции пациентов, принимавших намеренное лечение (ITT), составила 24,5% для пациентов, получавших ниволумаб, по сравнению с 13,8% для пациентов, которые этого не делали, что соответствует отношению шансов на пользу при ICI 2,05 (п = 0,0021),

У пациентов с экспрессией PD-L1 по крайней мере в 1% клеток (вторичная конечная точка) соответствующие показатели pCR составляли 44,3% и 20,2%, с ОШ 3,11 и доверительным интервалом, указывающим на статистическую значимость.

Показатели остаточного ракового бремени (RCB) 0 или 1 также были выше в группе, получавшей ниволумаб, как в модифицированной популяции ITT (30,7% против 21,3%), так и в популяции, обогащенной PD-L1 (54,5% против 26,2). %).

В группе безопасности, которая включала 517 пациентов, получивших хотя бы одну дозу ниволумаба или плацебо, частота общих нежелательных явлений и нежелательных явлений, связанных с лечением, была одинаковой в обеих группах, за исключением двух смертей от токсичности препарата в группе А. (от пневмонита у больного через 61 день после последних неоадъювантных курсов и гепатит у пациента через 51 день после) по сравнению с отсутствием случаев смерти от токсичности препарата в группе B.

Безопасность комбинаций ниволумаба и неоадъювантной химиотерапии соответствовала известным профилям безопасности, без каких-либо новых сигналов безопасности, сказал доктор Лой.

KEYNOTE-756 подробнее

Следователям KEYNOTE-756 пришлось легче, чем доктору Лой и его коллегам. Фактически, это исследование «является первым полностью реализованным исследованием иммунотерапии фазы 3 при высоком риске, ранней стадии ER-положительного и HER2-отрицательного рака молочной железы, и оно достигло одной из своих основных конечных точек — pCR», — сказал доктор Кардозо.

Она отметила, что в адаптивном исследовании I-SPY2 добавление пембролизумаба к неоадъювантной химиотерапии привело к почти трехкратному улучшению расчетных показателей pCR у пациентов с ER+/HER2- опухолями, что указывает на то, что роль иммунотерапии в этой популяции требует дальнейшего изучения.

В плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-756 у пациентов, ранее не получавших лечения, с локально подтвержденной инвазивной протоковой рак молочной железы с опухолями стадии T1c или T2 размером 2 см или больше с узловым статусом CN1 или 2 или опухолями T3 и T4 с узловым статусом CN0-2.

В большинстве центров (исключением являются Восточная Европа и Китай) пациенты были стратифицированы по статусу PD-L1, узловому статусу, выбранному режиму приема антрациклинов (AC или эпирубицин-циклофосфамид). [EC]) и по степени ER-позитивности. Пациенты, всего 1278 человек, были затем случайным образом распределены на лечение пембролизумабом в течение четырех циклов плюс паклитаксел в течение 12 недель, с последующим приемом AC или EC в течение четырех циклов плюс пембролизумаб или в ту же схему без пембролизумаба.

После операции пациенты продолжали эндокринную терапию на срок до 10 лет с дополнительным приемом пембролизумаба в течение 6 месяцев или без него каждые 6 месяцев.

Результаты KEYNOTE-756

Для анализа ITT подлежали оценке 635 пациентов, получавших пембролизумаб, и 643 пациента, получавших плацебо.

При первой промежуточной оценке, проведенной при средней продолжительности наблюдения 33,2 месяца, при самом продолжительном периоде наблюдения до 51,8 месяца, была достигнута копервичная конечная точка улучшения pCR на фоне иммунотерапии. Частота ППР при приеме пембролизумаба составила 24,3% по сравнению с 15,6% при приеме плацебо, абсолютная разница составила 8,5%.п = 0,00005).

Данные по другой первичной конечной точке, EFS, на момент прекращения сбора данных еще не были готовы и будут представлены позднее, сказал д-р Кардосо.

Анализ показателей pCR в подгруппах показал, что пембролизумаб принес пользу большинству пациентов, за исключением пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов со статусом эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 1 (против 0), пациентов, которые получали антрациклин по схеме каждые 2 недели, а не чем у каждых 3-х пациентов и пациентов с отрицательным лимфоузлом.

По ее словам, преимущество было особенно выражено среди пациентов с менее чем 10% положительным результатом ER.

Неблагоприятные события в неоадъювантной фазе были в основном связаны с химиотерапией, без существенных различий между группами, хотя явления 3-й степени и выше встречались несколько чаще при приеме пембролизумаба (52,5% против 46,4%), и два пациента в группе пембролизумаба умерли ( одна смерть произошла от острый инфаркт миокарда считается связанным с синдромом удлиненного интервала QT; причина смерти другого пациента не указана).

Нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения, также чаще встречались при приеме пембролизумаба (19,1% против 10,1% соответственно).

Иммуноопосредованные нежелательные явления любой степени тяжести также были выше в группе иммунотерапии: у 32,8% пациентов по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо.

Смертельных исходов от нежелательных явлений, связанных с иммунитетом, не было.

Внимание на безопасность

В своем обсуждении доктор Джонстон подчеркнул, что «в лечебном населении важно не причинять вреда пациентам в условиях, когда у нас есть множество других доступных методов лечения».

Вспоминая о смертях пациентов в группе иммунотерапии в каждом исследовании, он отметил, что «смертность от раннего рака молочной железы в условиях лечения всегда является катастрофой, и мы должны быть уверены, что мы справляемся с этими нежелательными явлениями, насколько это возможно, и мы теперь знаю, как это сделать».

Мат 7FL прошел при поддержке Bristol Myers Squibb. Доктор Лой сообщил о финансовых и нефинансовых интересах BMS и других компаний. KEYNOTE-756 был поддержан компанией Merck Sharp & Dohme. Доктор Кардозо сообщил о консультационной и институциональной исследовательской поддержке со стороны Merck и других компаний. Доктор Джонстон сообщил о консалтинговых или консультативных ролях, гонорарах и финансировании исследований со стороны нескольких компаний, не включая BMS или Merck.

Эта статья первоначально появилась на MDedge.comчасть профессиональной сети Medscape.