Два новых пути обещают бороться с фиброзом

Исследователи добились ключевых прорывов в понимании того, как лечить фиброзные заболевания, такие как склеродермия и реакция «трансплантат против хозяина».

Фиброзные заболевания – это группа состояний, часто аутоиммунных, характеризующихся чрезмерным рубцевание тканей. Они могут существенно ухудшить качество жизни пациентов, а в некоторых случаях могут быть опасными для жизни: фиброз является причиной примерно 45% всех смертей в развитых странах. Однако эффективных методов лечения не существует.

Теперь в исследовании в КровьИсследователи разработали моноклональное антитело, которое перспективно в качестве новой терапии для пациентов.

И в Природные коммуникации В ходе исследования та же команда обнаружила сигнальный путь, который может опосредовать фиброз и стать мишенью для будущих методов лечения.

«Лечение фиброза — это чрезвычайно неудовлетворенная потребность», — говорит Ричард Флавелл, профессор иммунобиологии Йельской школы медицины (YSM) и соруководитель исследования. «Лучшее понимание этих состояний, вероятно, приведет к появлению новых лекарств, которые помогут пациентам».

Предыдущие исследования связали активацию белка, называемого рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), который помогает контролировать рост и размножение клеток, с фиброзными заболеваниями. Обычно этот белок способствует заживлению ран. Но когда он становится сверхактивным, он может образовывать чрезмерную рубцовую ткань, связанную с фиброзом.

В 2022 году исследователи YSM обнаружили, что в образцах кожи пациентов со склеродермией — редким аутоиммунным заболеванием, вызывающим фиброз кожи, а иногда и внутренних органов — наблюдался повышенный уровень эпирегулина, сигнальной молекулы, которая связывается с EGFR. Они предположили, что большее количество эпирегулина может вызывать сверхактивацию EGFR, что приводит к фиброзу при склеродермии. Чтобы проверить эту идею, они использовали антитело для нацеливания и снижения эпирегулина на животных моделях и обнаружили, что оно обращает вспять фиброз.

Основываясь на этих результатах, в своем последнем исследовании команда разработала новое человеческое терапевтическое антитело против эпирегулина и проверила его способность смягчать реакцию «трансплантат против хозяина» — осложнение трансплантации стволовых клеток или костного мозга, при котором донорские иммунные клетки атакуют организм и в некоторых случаях вызывают фиброз. Во-первых, исследователи сравнили данные секвенирования одноклеточной РНК у пациентов со склеродермией и реакцией «трансплантат против хозяина», чтобы определить общие механизмы, вызывающие фиброз при обоих заболеваниях, и подтвердили, что повышенная активность эпирегулина является распространенной патологией.

«Что действительно бросалось в глаза, так это то, что сигнал эпирегулина, который мы видели ранее при склеродермии, действительно был ярко выражен у пациентов с этой фиброзной болезнью «трансплантат против хозяина», — говорит Ян Оделл, доцент кафедры дерматологии в YSM и соруководитель исследования.

Затем команда протестировала свое антитело против EREG на гуманизированных моделях мышей и биопсиях кожи пациентов и обнаружила, что ингибирование эпирегулина снижает количество биомаркеров, связанных с фиброзом. Эти результаты позволяют предположить, что терапевтические антитела могут стать многообещающей новой терапией для пациентов с различными типами фиброзных состояний.

В будущих исследованиях ученые планируют протестировать терапию других фиброзных заболеваний, таких как волчанка и гнойный гидраденит.

Во втором недавнем исследовании ученые стремились глубже понять механизмы, которые дифференцируют фиброзные и нефиброзные заболевания кожи. Команда сравнила данные секвенирования одноклеточной РНК семи различных воспалительных заболеваний кожи. Некоторые заболевания, такие как атопический дерматит и псориаз, сопровождались покраснением и шелушением, но не фиброзом. Они также проанализировали данные пациентов с фиброзными заболеваниями, такими как склеродермия, реакция «трансплантат против хозяина» и волчанка.

Их анализ показал, что фиброзные заболевания связаны с большей активностью белка STAT1 в фибробластах, ключевом типе клеток, который гиперактивируется при фиброзных заболеваниях. Чтобы лучше понять, как STAT1 взаимодействует с сигнальным путем EGFR, вызывая фиброз, исследователи разработали мышиные модели, в которых отсутствует STAT1. Когда команда активировала EGFR, они обнаружили, что мыши без STAT1 демонстрируют меньший фиброз по сравнению с обычными моделями животных.

«Если мы активируем EGFR, вызывая повреждение при отсутствии STAT1, ни один из фиброзных генов не активируется», — говорит Оделл.

Исследователи провели дальнейшие эксперименты с культивируемыми фибробластами in vitro, которые подтвердили, что STAT1 необходим для возникновения фиброза.

Современные методы лечения кожных заболеваний включают ингибиторы Янус-киназы (JAK), которые нацелены на путь JAK-STAT. Предыдущие исследования показывают, что активация JAK может запускать активность белков STAT, таких как STAT1. Хотя ингибиторы JAK могут успешно лечить кожные заболевания, такие как атопический дерматит и псориаз, они менее эффективны в смягчении фиброза.

Текущее исследование показывает, что передача сигналов EGFR может активировать STAT1 независимо от JAK, что может объяснить, почему ингибиторы JAK не работают так же хорошо при фиброзных заболеваниях. По словам исследователей, этот путь EGFR-STAT1 является многообещающей новой мишенью для потенциальных методов лечения.

Важно отметить, что усиление активации эпирегулина пути EGFR-STAT1 не всегда активно — оно включается только при определенных условиях, таких как наличие травмы или воспаления.

«Это не цели, необходимые для повседневной жизни — мы не ожидаем серьезных побочных эффектов от их подавления», — говорит Оделл. «Мы ожидаем очень безопасный профиль».

Новые исследования подчеркивают два многообещающих терапевтических направления лечения фиброзных заболеваний. Исследователи надеются, что они приведут к созданию новых инструментов, которые значительно улучшат качество жизни пациентов.

«На будущее есть много надежд», — говорит Флэвелл.

Источник: Йельский университет