НОВЫЙ ОРЛЕАН — Все, кроме одного, ингибиторы янус-киназы (JAK) с дерматологическими показаниями имеют предупреждение «черного ящика», в котором перечислены многочисленные риски для препаратов этого класса, включая риск серьезных неблагоприятных сердечных событий (MACE), хотя основание для всех рисков является исследованием ревматоидного артрита (РА), согласно критическому обзору на ежегодном собрании Американской академии дерматологии (AAD) 2023 года.
Учитывая тот факт, что постмаркетинговое исследование РА было специально обогащено пациентами с высоким риском, требующим возраста на момент включения не менее 50 лет и наличия по крайней мере одного сердечно-сосудистого фактора риска, экстраполяция этих рисков на дерматологические показания «не обязательно на основе данных», — сказал Бретт А. Кинг, доктор медицинских наук, доцент дерматологии Йельской школы медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут.
Недавно одобренный деукравацитиниб является единственным ингибитором JAK, на который пока не распространяются эти предупреждения. Вместо этого, основываясь на исследовании ORAL Surveillance, опубликованном в прошлом году в Медицинский журнал Новой Англии, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США требует предупреждения в виде черного ящика на почти идентичном языке для всех других ингибиторов JAK. По словам Кинга, по сравнению с тофацитинибом, ингибитором JAK, протестированным в рамках исследования ORAL Surveillance, многие из этих препаратов отличаются селективностью JAK и другими характеристиками, которые, вероятно, имеют отношение к риску побочных эффектов. То же самое можно сказать и о креме руксолитиниб для местного применения.
Основа предупреждений о черном ящике
В исследовании ORAL Surveillance около 4300 пациентов с высоким риском РА были рандомизированы для получения одной из двух доз тофацитиниба (5 мг или 10 мг) два раза в день или ингибитора фактора некроза опухоли (ФНО). Все пациенты в исследовании принимали метотрексат, и почти 60% одновременно принимали кортикостероиды. Средний индекс массы тела исследуемой популяции составил около 30 кг/м2.2.
После медианы 4 лет наблюдения (около 5000 пациенто-лет) частота многих нежелательных явлений, отслеженных в исследовании, была выше в группах тофацитиниба, включая серьезные инфекции, MACE, тромбоэмболические осложнения и рак. Кинг не оспаривал важность этих данных, но усомнился в том, что их можно разумно экстраполировать на дерматологические показания, особенно учитывая, что многие из получавших лечение моложе, чем обычные для популяции РА.
На самом деле, несмотря на то, что исследование было обогащено более высоким риском многих отслеживаемых событий, большинство нежелательных явлений было лишь немного повышено, отметил Кинг. Например, частота MACE за 4 года наблюдения составила 3,4% среди тех, кто принимал любую дозу тофацитиниба, по сравнению с 2,5% среди тех, кто был рандомизирован в группу ингибиторов ФНО. Частота рака составила 4,2% против 2,9% соответственно. Также наблюдалось абсолютное увеличение числа серьезных инфекций и тромбоэмболических осложнений при применении тофацитиниба по сравнению с ингибитором ФНО.
Кинг признал, что цифры в ORAL Surveillance связывают тофацитиниб с более высоким риском серьезных событий, чем ингибитор ФНО у пациентов с РА, но он считает, что «безопасность ингибитора JAK почти наверняка не такая же, как у ревматологических пациентов».
Доказательства различий в дерматологии
Есть некоторые доказательства, подтверждающие это. Кинг процитировал недавно опубликованное исследование в РМД открыт в котором оценивался профиль безопасности ингибитора JAK упадацитиниба у почти 7000 пациентов в течение 15 000 пациенто-лет наблюдения. Данные о безопасности препарата оценивались в течение 5,5 лет после 12 клинических исследований четырех заболеваний, для лечения которых в настоящее время показан упадацитиниб. Три из них были ревматологическими (РА, псориатический артрит и анкилозирующий спондилоартрит), а четвертый — атопический дерматит (АД). Четырнадцать результатов, включая многочисленные типы инфекций, MACE, осложнения со стороны печени и злокачественные новообразования, сравнивали с метотрексатом и ингибитором TNF адалимумабом.
При заболеваниях РА упадацитиниб был связан с более высоким риском, чем препараты сравнения, в отношении нескольких исходов, включая серьезные инфекции. Но при БА риск неблагоприятных исходов для ингибитора JAK был меньше, чем для препаратов сравнения.
При оценке риска нежелательных явлений по показаниям для MACE частота событий с поправкой на экспозицию для упадацитиниба была <0,1 у пациентов, получавших лечение по поводу АтД за период наблюдения, по сравнению с 0,3 и 0,4 для РА и псориатического артрита соответственно. Аналогичным образом, частота венозной тромбоэмболии для упадацитиниба снова была <0,1 у пациентов с АтД по сравнению с 0,4 и 0,2 у пациентов с РА и псориатическим артритом соответственно.
Возвращаясь к постмаркетинговому исследованию, Кинг подчеркнул, что важно учитывать, как было создано предупреждение о «черном ящике» для ингибиторов JAK, прежде чем применять их к дерматологическим показаниям.
«Может ли 30-летний пациент с дерматологическим заболеванием подвергаться тому же риску, что и пациенты в исследовании, от которого мы получили предостережение в рамке? Ответ — просто нет», — сказал он.
Как и данные по тофацитинибу в исследовании ORAL Surveillance, данные клинических испытаний упадацитиниба не обязательно относятся к другим ингибиторам JAK. На самом деле, Кинг указал, что профили безопасности доступных ингибиторов JAK не идентичны, и это наблюдение согласуется с различиями в селективности ингибиторов JAK, которые имеют значение для нецелевых событий.
Кинг не сбрасывает со счетов потенциальные риски, изложенные в текущих нормативных предостережениях по поводу использования ингибиторов JAK, но он считает, что дерматологи должны знать, «откуда исходит предупреждение о черном ящике».
«Нам необходимо тщательно продумать соотношение риска и пользы для пожилых пациентов или пациентов с факторами риска, такими как ожирение и диабет», — сказал он. Но профиль безопасности ингибиторов JAK «почти наверняка лучше», чем профиль, предложенный в предупреждениях черного ящика, применяемых к ингибиторам JAK для дерматологических показаний, сообщил он.
Соотношение риска и пользы в дерматологии
Эту позицию поддержали многие другие эксперты, когда их спросили об их точках зрения. «Я полностью согласна», — сказала Эмма Гуттман-Ясски, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой дерматологии и иммунологии Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке.
Как и Кинг, Гуттман-Ясский не упускал из виду потенциальный риск применения ингибиторов JAK при лечении дерматологических заболеваний.
«Хотя ингибиторы JAK нуждаются в мониторинге в соответствии с рекомендациями, принятие предупреждения черного ящика из исследования РА для пациентов старшего возраста [is problematic]», — прокомментировала она. Исследование с неселективным тофацитинибом в этой популяции «нельзя сравнивать с более селективными ингибиторами в гораздо более молодой популяции, например, у тех, кто лечился. [for] очаговая алопеция или атопический дерматит».
Джордж З. Хан, доктор медицинских наук, адъюнкт-профессор дерматологии, Медицинская школа Цукера в Хофстра, Медицинский центр Нортуэлл, Нью-Гайд-Парк, Нью-Йорк, также согласился, но добавил некоторые оговорки.
«Комментарии к исследованию ORAL Surveillance бросаются в глаза», — сказал он в интервью. «Такого рода данные не следует напрямую экстраполировать на другие типы пациентов или другие лекарства». Однако одно из самых важных предостережений Хана касается длительного использования.
«Ингибиторы JAK по-прежнему являются препаратами с относительно узким терапевтическим диапазоном, которые дозозависимым образом могут приводить к негативным последствиям, включая тромбоэмболические явления, аномалии в эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах и липидах», — сказал он. В то время как дозы, используемые в дерматологии, «обычно ниже уровня любого серьезного беспокойства», Хан предупредил, что «у нас нет точных данных» о долгосрочном использовании, и это важно для понимания «любого потенциального небольшого риска редких событий, таких как злокачественное новообразование. или тромбоэмболии».
Саакши Хаттри, доктор медицинских наук, коллега Гутман-Ясского на горе Синай, сказала, что риски, связанные с ингибиторами JAK, не следует недооценивать, но она также согласилась с тем, что риск «необходимо представлять в правильном контексте». Хаттри, сертифицированный как в дерматологии, так и в ревматологии, отметил, что профили безопасности доступных ингибиторов JAK различаются и что экстраполяция безопасности из исследования РА на дерматологические показания не имеет смысла.
«Разные заболевания, разные возрастные группы», — сказала она.
Кинг сообщил о финансовых отношениях с более чем 15 фармацевтическими компаниями, включая компании, производящие ингибиторы JAK. Гуттман-Ясский сообщил о финансовых отношениях с более чем 20 фармацевтическими компаниями, включая компании, производящие ингибиторы JAK. Хан сообщает о финансовых отношениях с Amgen, Athenex, Boehringer Ingelheim, Bond Avillion, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Janssen, Lilly, Novartis, PellePharm, Pfizer и UCB. Хаттри сообщил о финансовых отношениях с AbbVie, Arcutis, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Leo, Lilly, Novartis, Pfizer и UCB.
Ежегодное собрание Американской академии дерматологии (AAD) 2023 г. Аннотация S005. Представлено 17 марта 2023 г.
Чтобы узнать больше новостей, следите за Medscape на Facebook, ТвиттерInstagram, YouTube и LinkedIn.
