Есть ли клиническая ценность в скрининге здоровых детей с помощью секвенирования генома по сравнению с генной панелью для педиатрических заболеваний, требующих медицинского вмешательства?

В недавнем исследовании, опубликованном в Открытая сеть JAMA, группа исследователей сравнила эффективность упреждающее секвенирование генома и генная панель, которая может быть использована с медицинской точки зрения, для выявления потенциального риска детских заболеваний у здоровых новорожденных и детей.

Фон

Секвенирование генома в настоящее время широко распространено в здравоохранении, но его высокая стоимость препятствует его широкому распространению. Он предлагает более высокую чувствительность, чем секвенирование экзома и микрочипы, за счет обнаружения вариантов, делеций и вариантов числа копий (CNV) в геноме. Он также охватывает митохондриальную ДНК (мтДНК), что позволяет обнаруживать варианты с низкой гетероплазмией.

В нескольких исследованиях сообщалось, что секвенирование генома дает от 20 до 40% диагностических результатов при редких заболеваниях. Его клиническая полезность была продемонстрирована для тяжелобольных педиатрических пациентов, улучшая результаты и экономя затраты.

Секвенирование генома входит в превентивную и прецизионную медицину для скрининга риска заболеваний, тестирования на носительство и фармакогеномики. Поскольку затраты на секвенирование снижаются, GS в настоящее время становится возможным методом скрининга широкой популяции, и ему уделяется значительное внимание, особенно для скрининга новорожденных.

Об исследовании

Настоящее исследование представляло собой ретроспективное исследование серии случаев, в котором использовались анонимные данные, полученные из платной службы генетического тестирования. Родители или опекуны дали информированное согласие на тестирование своих детей.

Совет по внутреннему обзору политики и Западный совет по институциональному обзору (WIRB), известный как WIRB-Copernicus Group, одобрили использование обезличенных данных для этого исследования.

Здоровые скрининги были доступны через службу ViaCord для семей, зарегистрированных для хранения пуповинной крови или тканей. Во время плановых посещений во втором или третьем триместре родителям были представлены услуги банка пуповинной крови или тканей и два варианта генетического скрининга: секвенирование генома или экзом. последовательность действий–основанный на генная панель (ЕСГП).

Эта услуга была инициирована родителями или законными опекунами при содействии независимого врача из Genome Medical. Заказы на тестирование обрабатывались после генетического консультирования или после рождения младенца, если семья давала согласие до родов.

Скрининг секвенирования генома исследовал более 22 000 генов, в то время как ESGP сосредоточился на 268 ядерных генах, связанных с медицинскими действиями, возникающими в детском возрасте. Все анализы проводились в лаборатории PerkinElmer Genomics в Питтсбурге, штат Пенсильвания.

Геномная дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) для этих скринингов была извлечена из различных источников, включая цельную кровь, слюну или сухие пятна крови (DBS).

Затем собранные данные были стратифицированы в соответствии с возрастом на момент тестирования, при этом люди были разделены на разные возрастные группы. Категориальные переменные были суммированы с использованием пропорций с 95% доверительными интервалами (Cis), где это применимо, в то время как непрерывные переменные были рассчитаны для медианных значений.

Точный критерий Фишера и X² калькулятор использовался для оценки значимости различий, наблюдаемых в диагностических результатах или распределении стратифицированных данных, при этом результаты считались статистически значимыми при P < 0,01.

Результаты исследования

В исследовании приняли участие 562 ребенка (276 мальчиков [49.1%] и 286 девушек [50.9%]средний возраст 29 дней) с использованием проактивного скрининга секвенирования генома и 606 человек (313 мальчиков [51.7%] и 293 девушки [48.3%]средний возраст 26 дней) с использованием проактивного скрининга ESGP. Новорожденные и младенцы составляли большинство в обеих когортах.

Большинство образцов представляли собой DBS с секвенированием генома и захватом ESGP 94,1% и 99,0% соответственно. Результаты показали, что 11 образцов оказались неудачными, время выполнения секвенирования генома было в 1,5 раза больше, чем у ESGP (56 дней против 37), а секвенирование генома обеспечило 50-кратное, а ESGP — 231-кратное покрытие целевых областей.

Скрининг секвенирования генома выявил потенциальные диагнозы у 46 человек (8,2%) с 47 генотипами риска. Анализ последовательности способствовал 70,2% этих потенциальных диагнозов, в то время как анализ CNV дал 29,8%.

Примечательно, что патогенные варианты мтДНК были обнаружены на уровне гетероплазмии 7% у одного человека, а у 6 детей были положительные результаты в списке вторичных результатов Американского колледжа медицинской генетики и геномики, версия 3.1 (ACMG SF).

При скрининге ESGP у 13 человек (2,1%) были положительные результаты, при этом 14 потенциальных диагнозов включали различные однонуклеотидные варианты, делеции или вставки в 11 генах. Условия высокой пенетрантности были отмечены у 2 человек, условия умеренной пенетрантности – у 7 из 11 человек и условия низкой пенетрантности – у 5 из 11 человек. Диагнозов по анализу CNV не было.

Сравнение диагностических результатов секвенирования генома и методов проактивного скрининга ESGP показало, что секвенирование генома могло бы предоставить данные о риске у 2,8% детей, что соответствует частоте результатов в реальном наборе данных ESGP. Диагнозы секвенирования генома, обнаруженные ESGP, составляли всего 36,2%, и эта доля была намного ниже для состояний с высокой пенетрантностью (22,7%).